基于肽-甘露聚糖/RNA复合物的鼻内递送TGF-β siRNA治疗肺纤维化
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本研究开发了一种可鼻内递送TGF-β siRNA的肽-甘露聚糖纳米颗粒平台，实现对肺泡巨噬细胞的靶向基因沉默，显著减轻肺纤维化，具有良好的生物相容性和治疗潜力。
文献概述
本文《Polyplex of peptide-mannan and RNA for intranasal delivery of TGF-β siRNA in treatment of pulmonary fibrosis》，发表于《Bioactive Materials》杂志，回顾并总结了通过构建一种新型肽-甘露聚糖纳米颗粒（PMNP）用于鼻内递送TGF-β siRNA，以靶向肺泡巨噬细胞并治疗肺纤维化。研究展示了该平台在小鼠模型中有效抑制促纤维化信号、重编程巨噬细胞表型并显著减少胶原沉积，同时具备良好的安全性和局部滞留特性。该策略为肺部基因治疗提供了非侵入性、高效且易于临床转化的新途径。背景知识
肺纤维化是一种以肺组织进行性瘢痕化为特征的致命性呼吸系统疾病，其病理核心是细胞外基质（ECM）的过度沉积，导致肺功能进行性下降。转化生长因子-β（TGF-β）是驱动纤维化进程的关键细胞因子，它能促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化并大量分泌胶原。靶向TGF-β信号通路被认为是抗纤维化治疗的重要策略，但系统性抑制TGF-β可能引发免疫失调、组织修复受损等严重副作用，因此实现肺部局部和瞬时的基因沉默至关重要。目前，siRNA疗法虽在遗传病等领域取得成功（如Onpattro），但多数依赖静脉注射，且常用脂质纳米颗粒（LNP）主要靶向肝脏，难以有效富集于肺部。直接鼻内或气溶胶给药可使药物直达肺部，提高局部生物利用度并减少全身暴露。肺泡巨噬细胞（AM）和单核细胞来源的间质巨噬细胞（IM）在纤维化进程中高度活化，高表达CD206受体，是理想的靶向细胞。甘露聚糖可被CD206识别，因此可作为靶向配体。本文基于此设计了可自组装、溶剂-free制备的PMNP，通过鼻内给药实现对促纤维化巨噬细胞的精准基因干预，解决了传统递送系统靶向性差、毒性高和给药不便的问题，为肺部疾病基因治疗提供了创新性解决方案。
研究方法与实验
研究人员合成了两种阳离子肽（R3H7C和R3H8C），分别与甘露聚糖或葡聚糖偶联形成聚合物载体。通过双入口涡流混合器（DIVM）将载体与TGF-β siRNA在无溶剂条件下快速混合，自组装形成PMNP。采用动态光散射（DLS）、Zeta电位、冷冻电镜（Cryo-TEM）和小角X射线散射（SAXS）对纳米颗粒的理化性质进行表征。在体外使用骨髓来源巨噬细胞（BMDM）评估细胞毒性（MTT法）和基因沉默效率（qPCR）。通过共聚焦显微镜和HILO成像技术观察内体/溶酶体逃逸过程。利用内吞抑制剂和抗CD206抗体探究细胞摄取机制。在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，通过鼻内给药AF647标记的PMNP，利用流式细胞术和活体成像评估其在肺内各细胞群的靶向性和滞留时间。最后，在纤维化模型中给予TGF-β siRNA-PMNP，通过组织学染色、羟脯氨酸检测和qPCR评估其抗纤维化疗效。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究提供了一种安全、高效且患者友好的肺部基因治疗策略。其采用的鼻内给药方式非侵入，易于自我给药，显著优于注射途径。PMNP平台利用天然多糖和功能性肽，具备良好的生物相容性和可降解性，降低了长期毒性风险。CD206介导的靶向性确保了药物在病变部位的精准递送，提高了疗效并减少了脱靶效应。瞬时的基因沉默策略避免了长期抑制TGF-β可能带来的严重副作用。
未来研究可进一步优化PMNP的配方以提高转染效率和稳定性，探索其在其他肺部炎症或纤维化疾病中的应用。该平台还可拓展用于递送其他治疗性核酸（如mRNA、miRNA），为多种呼吸系统疾病的治疗开辟新路径。此外，该溶剂-free、可规模化的制备工艺有利于其临床转化，具有广阔的转化前景。
结语
本研究成功开发了一种基于肽-甘露聚糖的纳米颗粒（PMNP）平台，用于鼻内递送TGF-β siRNA以治疗肺纤维化。该平台通过CD206受体实现对促纤维化巨噬细胞的靶向递送，利用组氨酸介导的内体逃逸高效释放siRNA，显著抑制TGF-β表达，逆转纤维化进程。PMNP具备粒径均一、包封率高、细胞毒性低等优势，且鼻内给药方式实现了肺部局部高浓度和长滞留，避免了系统性副作用。动物实验表明，该治疗策略能有效减少胶原沉积，改善肺组织病理，且无明显肝肾毒性。其无溶剂、可规模化的制备工艺进一步增强了其临床转化潜力。综上，该研究为肺纤维化提供了一种安全、有效、非侵入性的基因治疗新策略，也为其他肺部疾病的靶向治疗提供了可借鉴的递送平台。
