Blood
靶向EREG的治疗性抗体改善硬皮病样移植物抗宿主病和系统性硬化症的纤维化

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该研究揭示了硬皮病样移植物抗宿主病与系统性硬化症共享EREG-TNC-TLR4信号轴，开发的全人源抗EREG中和抗体在患者皮肤外植体模型中显著降低纤维化和炎症标志物，具有广阔的治疗潜力。

 

文献概述

本文《Sclerotic GvHD and Scleroderma Share Dysregulated Gene Expression that is Ameliorated by EREG Therapeutic Antibody》，发表于《Blood》杂志，回顾并总结了硬皮病样慢性移植物抗宿主病（SclGvHD）与系统性硬化症（SSc）在基因表达失调方面的共性，并展示了靶向表皮生长因子受体（EGFR）配体EREG的治疗性抗体可有效缓解纤维化表型。研究通过单细胞转录组分析、空间转录组学及人源化小鼠模型，系统性揭示了DC3树突状细胞来源的EREG驱动TNC-TLR4信号通路，促进成纤维细胞活化和细胞外基质沉积，而抗EREG抗体可逆转该过程。该工作不仅阐明了两类严重纤维化疾病的共同机制，也为开发精准抗纤维化疗法提供了新策略。

背景知识

系统性硬化症（SSc）和硬皮病样慢性移植物抗宿主病（SclGvHD）是两种以皮肤纤维化为主要表现的免疫介导性疾病，严重影响患者生活质量和生存率。尽管临床表现相似，SclGvHD作为造血干细胞移植后的并发症，其治疗选择有限且常对糖皮质激素耐药。SSc的发病机制涉及血管病变、自身免疫和组织纤维化三联征，其中成纤维细胞异常活化和细胞外基质过度沉积是核心病理特征。表皮生长因子受体（EGFR）信号通路已被证实参与纤维化进程，其多个配体在SSc患者中上调。其中，由DC3树突状细胞分泌的低亲和力配体EREG在SSc和肺纤维化中高表达，且与疾病严重程度相关。Toll样受体4（TLR4）作为先天免疫受体，可被内源性配体如Tenascin-C（TNC）激活，诱导促炎因子CCL2和IL6表达，进一步放大炎症和纤维化反应。然而，EREG与TNC-TLR4信号之间的串话在SclGvHD中尚未明确。现有疗法多为非特异性免疫抑制，缺乏针对纤维化核心通路的精准药物。因此，探索EREG在SclGvHD中的作用并开发高亲和力、特异性中和抗体，具有重要的转化医学价值。本研究填补了这一空白，为抗纤维化治疗提供了新靶点和候选分子。

 

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研究方法与实验

研究团队开发了一种全人源抗EREG中和抗体（EREG hNAb），通过Alloy Therapeutics的ATX GK-BL6和ATX GK MIX小鼠免疫平台获得，经杂交瘤筛选鉴定其高亲和力和特异性。利用表面等离子共振测定其KD值为55×10⁻¹² M，并验证其对人EREG的特异性中和活性，不交叉反应于其他EGFR配体或小鼠EREG。为评估其体内疗效，构建了人源EREG基因敲入（KI）小鼠模型，用于模拟人EREG功能。采用博来霉素诱导皮肤纤维化模型，给予EREG hNAb治疗，评估皮肤厚度及纤维化相关基因表达。同时，收集SclGvHD患者皮肤活检组织，建立外植体培养体系，处理后进行空间转录组学（CosMx平台）和分泌蛋白检测。通过单细胞RNA测序（scRNA-Seq）整合分析SclGvHD、SSc、局限性硬皮病（morphea）及健康对照皮肤样本，鉴定差异表达基因和细胞亚群。数据分析包括UMAP降维、细胞类型注释、差异表达分析及信号通路富集，重点聚焦DC3树突状细胞、成纤维细胞亚型及EREG-TNC-TLR4轴的调控机制。

关键结论与观点

• 硬皮病样移植物抗宿主病（SclGvHD）、系统性硬化症（SSc）和局限性硬皮病（morphea）患者皮肤中均显著上调EREG表达，主要来源于DC3树突状细胞，且与疾病严重程度相关
• EREG刺激成纤维细胞产生促炎糖蛋白TNC，后者作为内源性TLR4配体，激活下游CCL2和IL6表达，形成EREG-TNC-TLR4正反馈环路，驱动纤维化进程
• 研究团队成功开发出高亲和力、高特异性的全人源抗EREG中和抗体（EREG hNAb），其对人EREG的IC50为1.8 nM，且不交叉反应于其他EGFR配体或小鼠EREG
• 在人EREG基因敲入小鼠模型中，EREG hNAb显著减轻博来霉素诱导的皮肤纤维化，使皮肤厚度减少75%，并下调Tnc、Il6、Col4a1等纤维化相关基因表达
• 在SclGvHD患者皮肤外植体中，EREG hNAb治疗可降低TNC、CCL2、TIMP1、I型胶原和FN1的分泌，同时上调MMP1/2表达，促进细胞外基质降解
• 空间转录组学显示，EREG hNAb处理后，成纤维细胞从高TIMP1/低MMP表型转变为低TIMP1/高MMP表型，揭示其通过调节基质金属蛋白酶活性发挥抗纤维化作用
• 该抗体在动物模型中表现出良好的药代动力学特性，半衰期约12天，无靶点介导的药物处置效应，支持其作为潜在治疗药物的开发

研究意义与展望

该研究首次系统性揭示了SclGvHD与SSc在分子机制上的高度相似性，特别是DC3-EREG-TNC-TLR4信号轴的异常活化，为理解纤维化疾病的共同通路提供了重要证据。相较于现有非特异性免疫抑制疗法，靶向EREG的中和抗体代表了一种机制明确、细胞类型特异性的精准治疗策略，有望克服传统疗法的毒副作用。

抗EREG抗体在患者皮肤外植体模型中显著降低多种纤维化和炎症标志物，表明其具有良好的转化潜力。未来研究应进一步评估其在更大队列患者中的疗效和安全性，探索其与其他抗纤维化药物的联合应用。此外，EREG是否在其他纤维化疾病（如肺、肝、肾纤维化）中发挥类似作用，值得深入研究。该抗体的成功开发也为靶向生长因子配体的生物药设计提供了范例，推动更多针对微环境信号的精准治疗策略。

 

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结语

本研究系统揭示了硬皮病样移植物抗宿主病（SclGvHD）与系统性硬化症（SSc）在纤维化机制上的共同性，发现DC3树突状细胞来源的EREG通过激活成纤维细胞TNC-TLR4信号通路，驱动细胞外基质沉积和炎症反应。研究团队开发的全人源抗EREG中和抗体具有高亲和力和特异性，能在人源化小鼠模型和SclGvHD患者皮肤外植体中显著减轻纤维化表型，降低TNC、CCL2、TIMP1等关键标志物的表达，并促进基质降解酶MMP1/2的上调。该抗体通过调节成纤维细胞功能，恢复基质代谢平衡，展现出强大的抗纤维化潜力。研究不仅阐明了纤维化疾病的共享机制，也为开发精准靶向疗法提供了强有力候选分子。未来需在临床试验中验证其安全性和有效性，有望为SclGvHD和SSc患者带来新的治疗希望。

 

Nathan M Newton, Kriti Agrawal, Anahi V Odell, Richard A Flavell, and Ian D Odell. Sclerotic GvHD and Scleroderma Share Dysregulated Gene Expression that is Ameliorated by EREG Therapeutic Antibody. Blood.