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该综述系统总结了KDM家族在乳腺癌中的多重生物学功能及其作为治疗靶点的潜力，揭示了其在不同分子亚型中的特异性作用机制。

 

文献概述

本文《组蛋白赖氨酸去甲基化酶在乳腺癌中的分子机制与治疗干预》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDMs）在乳腺癌中的分子机制、生物学功能及其作为治疗靶点的潜力。文章系统阐述了KDM家族成员在调控基因表达、染色质动态和肿瘤微环境中的关键作用，强调其在乳腺癌进展、转移及治疗耐药中的重要性。此外，综述还讨论了靶向KDMs的抑制剂在增强内分泌治疗、化疗和靶向治疗敏感性方面的前景，为开发新型抗肿瘤策略提供了理论依据。

背景知识

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，具有高度异质性，依据激素受体（ER/PR）、HER2状态及增殖指数Ki67可分为多种分子亚型，包括luminal型、HER2过表达型和三阴性乳腺癌（TNBC）。这些亚型在发病机制、临床行为和治疗反应上存在显著差异，导致治疗耐药和复发成为主要挑战。近年来，表观遗传调控被证实是驱动乳腺癌进展的关键因素，其中组蛋白修饰尤其是赖氨酸甲基化状态的动态变化，直接影响染色质结构和基因转录活性。赖氨酸去甲基化酶（KDMs）作为关键的表观遗传调控因子，通过去除组蛋白或非组蛋白上的甲基化修饰，参与调控DNA损伤应答、细胞周期、干性维持、代谢重编程及肿瘤微环境调控等癌相关通路。KDM家族分为七类（KDM1–7），根据催化机制分为FAD依赖型（如KDM1A）和JmjC结构域依赖型（如KDM4、KDM5）。已有研究表明，KDMs在多种癌症中异常表达，并与不良预后相关。然而，其在不同乳腺癌亚型中的功能异质性、上下游调控网络以及作为治疗靶点的潜力仍需系统解析。该研究聚焦于KDMs在乳腺癌中的多重作用机制，填补了亚型特异性功能与靶向干预策略之间的知识空白，为克服治疗耐药提供了新思路。

 

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研究方法与实验

本研究为系统性综述，通过整合大量已发表的原始研究文献，系统梳理了KDM家族成员在乳腺癌中的分子机制与生物学功能。作者依据KDM的分类（KDM1–7），结合实验模型（包括细胞系、PDX模型、转基因小鼠等）、临床数据及高通量组学分析结果，详细描述了各KDM成员在不同乳腺癌亚型中的表达模式、底物特异性、互作蛋白复合物及其调控的信号通路。研究还总结了KDM表达的上游调控机制，包括翻译后修饰（如泛素化、磷酸化）、RNA修饰（如m6A）、非编码RNA（如lncRNA HOTAIR）及代谢物（如乳酸）对KDM稳定性和活性的影响。此外，作者归纳了靶向KDMs的小分子抑制剂在不同乳腺癌模型中的治疗效果，包括单药或联合用药对肿瘤生长、转移及免疫微环境的调节作用。

关键结论与观点

• KDM家族成员在乳腺癌中发挥多样且亚型特异性的功能：KDM1A和KDM5B主要在luminal型中通过调控ER信号通路促进肿瘤进展，而KDM4C和KDM6A则在TNBC中通过调控干性与转移相关程序发挥作用
• KDMs不仅通过其去甲基化酶活性调控转录，还能作为转录共调节因子独立于催化功能参与基因调控，例如KDM1A可作为ER的共激活子或共抑制子，取决于其结合的蛋白复合物
• 多个KDM成员（如KDM1A、KDM4A、KDM5A）在治疗耐药中起关键作用，其高表达与内分泌治疗、化疗及靶向治疗耐药相关，提示其作为克服耐药的潜在靶点
• KDMs的表达和活性受到多层次调控，包括泛素-蛋白酶体系统、磷酸化修饰、lncRNA和代谢微环境（如乳酸化修饰），揭示了肿瘤细胞适应性调控表观遗传网络的复杂性
• 靶向KDM的抑制剂（如ORY-1001、GSK-J4、QC6352）在PDX和CDX模型中显示出抑制肿瘤生长、转移和干性的作用，尤其在联合治疗中可增强现有疗法的疗效

研究意义与展望

该综述系统揭示了KDM家族在乳腺癌中的中心调控地位，不仅深化了对乳腺癌表观遗传机制的理解，也为开发基于KDM靶向的精准治疗策略提供了理论支持。KDMs在不同亚型中的功能差异提示需开发亚型特异性的靶向方案，避免广谱抑制带来的毒性。

未来研究应进一步解析KDMs在特定细胞类型（如肿瘤干细胞、免疫细胞）中的作用，探索其非催化功能的调控机制，并推动更多选择性KDM抑制剂进入临床试验。同时，结合生物标志物（如KDM表达水平、突变状态）进行患者分层，将有助于实现个体化治疗。此外，靶向KDM与免疫检查点抑制剂或STING激动剂的联合策略值得深入探索，有望激活抗肿瘤免疫微环境，提升治疗响应率。

 

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结语

本综述全面总结了组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDMs）在乳腺癌中的分子机制、生物学功能及其作为治疗靶点的潜力。KDM家族成员通过调控组蛋白和非组蛋白的甲基化状态，参与乳腺癌的发生、进展、转移及治疗耐药等多个关键过程。其功能具有显著的亚型特异性，例如KDM1A和KDM5B在luminal型中促进ER信号通路活性，而KDM4C和KDM6A在三阴性乳腺癌中驱动干性和转移程序。此外，KDMs的功能不仅依赖其催化活性，还可通过蛋白互作独立发挥作用。研究进一步指出，靶向KDM的抑制剂在多种乳腺癌模型中能有效抑制肿瘤生长并逆转耐药，尤其在联合治疗中展现出协同效应。因此，KDMs是一类具有高度潜力的表观遗传治疗靶点。未来需开发更具选择性的抑制剂，并结合生物标志物指导临床应用，推动乳腺癌的精准治疗迈向新阶段。

 

Anqi Wang, Dianjun Qi, Yi Ma, Litong Yao, and Yingying Xu. Histone lysine demethylases in breast cancer: molecular mechanisms, biological functions, and therapeutic intervention. Molecular Cancer.