Journal for ImmunoTherapy of Cancer
ICOS激动剂在实体瘤中的研究进展：INDUCE-1研究的启示

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本文系统回顾了ICOS激动剂feladilimab的临床研究结果，强调了靶向ICOS通路的复杂性与未来优化策略的必要性。

 

文献概述

本文《Advancing ICOS agonism in solid tumors: lessons from INDUCE-1》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了靶向诱导性T细胞共刺激分子（ICOS）在实体瘤免疫治疗中的研究进展，重点分析了ICOS激动剂feladilimab在INDUCE-1试验中的药效学、安全性及临床响应情况。文章进一步探讨了ICOS信号通路的生物学特性、与其他共刺激通路的交互作用，以及当前ICOS靶向疗法在临床开发中面临的挑战。作者指出，尽管ICOS激动剂在理论上具有增强T细胞抗肿瘤活性的潜力，但多项临床试验结果未达预期，提示其疗效受多种因素调控，包括效应T细胞与调节性T细胞的平衡、药物的时空作用模式及患者选择策略。文章呼吁未来研究应注重合理组合策略与生物标志物驱动的精准治疗，以充分释放ICOS靶向治疗的潜力。

背景知识

诱导性T细胞共刺激分子（ICOS，CD278）是CD28免疫球蛋白受体超家族成员，主要在T细胞受体（TCR）激活后上调表达，不显著存在于初始T细胞表面。与CD28不同，ICOS不参与初始T细胞激活，而是在效应阶段增强T细胞增殖、细胞因子分泌（如IL-10、IFN-γ）及辅助性T细胞（如Tfh）功能。其配体ICOSL广泛表达于抗原呈递细胞（APC），在肿瘤微环境中亦可被肿瘤细胞或髓系细胞表达，形成免疫调节回路。ICOS通路与OX40、4-1BB、CD40等共刺激信号存在交叉调控，且在CTLA-4阻断治疗后可观察到ICOS^hi T细胞的扩增，提示其在免疫检查点治疗中的协同潜力。因此，ICOS成为继PD-1/CTLA-4之后备受关注的免疫共刺激靶点。然而，靶向ICOS的单克隆抗体开发面临复杂挑战：一方面，ICOS在效应T细胞和调节性T细胞（Treg）上均可表达，激动性抗体可能同时增强抗肿瘤免疫和促肿瘤免疫抑制；另一方面，其剂量-效应关系呈钟形曲线，过高剂量反而导致功能抑制。此外，抗体的Fc结构域类型（如IgG1 vs IgG4）可影响抗体依赖性细胞毒作用（ADCC），从而选择性清除ICOS^hi Treg或保留效应T细胞。目前多个ICOS靶向药物进入临床，包括激动剂feladilimab、vopratelimab、alomfilimab及双特异性抗体XmAb23104，但多数I期试验显示单药或联合PD-1抑制剂的客观缓解率有限。相反，ICOS拮抗剂MEDI-570在难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤中显示出44%的高缓解率，凸显该靶点调控的“双刃剑”特性。因此，如何在正确的时间、正确的空间和正确的患者中实现ICOS通路的精准调控，成为当前研究的核心挑战。

 

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研究方法与实验

本研究基于对ICOS靶向疗法的综合评述，重点分析了I期INDUCE-1临床试验的设计与结果。该试验采用药效学生物标志物导向的剂量递增策略，优先确定最佳生物剂量（OBD）而非最大耐受剂量（MTD）。feladilimab（GSK3359609）作为ICOS激动剂，在多种实体瘤患者中以0.001 mg/kg至10 mg/kg的剂量范围进行评估。研究采用加速滴定设计，并在第四剂量水平后转为改良毒性概率区间模型，以快速识别具有生物活性的剂量。主要评估指标包括安全性、药代动力学（PK）、受体占有率（RO）及初步抗肿瘤活性。此外，研究还回顾了其他ICOS靶向药物的临床数据，包括vopratelimab（JTX-2011）、alomfilimab（KY1044）及双特异性抗体XmAb23104，并分析了ICONIC试验中基于TISvopra生物标志物的前瞻性验证结果。同时，作者系统比较了共刺激与共抑制靶点药物的开发策略差异，探讨了ICOS激动剂开发中的特殊挑战，如非线性剂量-反应关系、Fc功能选择、抗药抗体（ADA）影响等。

关键结论与观点

• ICOS是一种在T细胞激活后诱导表达的共刺激受体，具有作为免疫治疗靶点的理论优势，因其表达受控且与多种共刺激通路存在交互作用
• INDUCE-1研究显示，feladilimab具有良好的安全性并能实现高受体占有率，但单药或联合tremelimumab的临床响应率较低，未能显著改善患者预后
• 类似结果在其他ICOS激动剂如vopratelimab中也得到验证，即使在ICOS高表达肿瘤或使用生物标志物TISvopra筛选的患者中，疗效仍不理想
• ICOS激动剂的剂量-反应关系呈钟形曲线，过高剂量可能抑制T细胞功能，且其Fc结构域类型影响对调节性T细胞的清除或保留
• 抗药抗体（ADA）在部分患者中出现，但未显著影响药代动力学或临床安全性
• 令人意外的是，ICOS拮抗剂MEDI-570在特定T细胞淋巴瘤中表现出显著疗效，提示ICOS通路的功能具有高度语境依赖性
• 未来ICOS靶向策略应考虑激动与拮抗的平衡，结合组合疗法、双特异性抗体设计、生物标志物驱动的患者分层及精确的时空调控，以实现治疗窗口的最大化

研究意义与展望

该研究系统总结了当前ICOS靶向免疫治疗的临床困境，揭示了共刺激靶点开发的复杂性远超预期。传统以最大耐受剂量为终点的I期设计不适用于ICOS激动剂，药效学生物标志物导向的剂量选择更为合理。然而，即使实现高受体占有率，仍无法保证临床响应，提示受体结合不等于功能激活。

未来研究应更加关注肿瘤微环境中效应T细胞与调节性T细胞的动态平衡，探索如何选择性增强前者而抑制后者。双特异性抗体（如PD-1×ICOS）或条件性激动剂可能提供更精准的调控方式。此外，识别预测响应的生物标志物（如TISvopra）虽具潜力，但需在更大队列中验证其泛癌种适用性。

 

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结语

靶向ICOS通路是癌症免疫治疗中一个极具潜力但高度复杂的策略。尽管多个ICOS激动剂在临床前模型中显示出增强T细胞功能的潜力，但INDUCE-1等临床试验的结果表明，单药或联合免疫检查点抑制剂的疗效有限。这提示ICOS信号的生物学效应不仅取决于受体结合，更受效应T细胞与调节性T细胞的平衡、药物剂量与时空分布的精细调控。与传统共抑制靶点不同，共刺激靶点的开发需克服非线性剂量效应、Fc功能选择及免疫原性等多重挑战。令人鼓舞的是，ICOS拮抗剂在特定淋巴瘤中展现出显著疗效，说明该通路的功能具有高度语境依赖性。未来应推动更智能的药物设计，如双特异性抗体、条件性激动剂或拮抗剂，并结合生物标志物驱动的患者筛选，实现个体化、精准化的免疫共刺激治疗。唯有如此，才能真正释放ICOS靶向治疗在实体瘤中的全部潜力。

 

Parham Habibzadeh and Diwakar Davar. Advancing ICOS agonism in solid tumors: lessons from INDUCE-1. Journal for Immunotherapy of Cancer.