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III期TRIPLETE研究5年随访结果显示，与mFOLFOX/帕尼单抗相比，mFOLFOXIRI/帕尼单抗作为一线治疗显著延长RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者的中位总生存期，为该人群提供了新的高效治疗选择。

 

文献概述

本文《一线改良FOLFOXIRI联合帕尼单抗对比mFOLFOX联合帕尼单抗治疗RAS/BRAF野生型转移性结肠直肠癌：III期TRIPLETE研究最终结果》，发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志，回顾并总结了在RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者中，一线使用改良FOLFOXIRI（mFOLFOXIRI）联合帕尼单抗与标准mFOLFOX联合帕尼单抗的III期随机对照试验的最终总生存期结果。研究纳入435例患者，中位随访60.2个月，结果显示实验组显著延长中位总生存期至41.1个月，较对照组的33.3个月有显著优势，尽管在客观缓解率和无进展生存期上未见显著差异。该研究为mFOLFOXIRI联合抗EGFR疗法在特定mCRC人群中的应用提供了高级别证据。

背景知识

转移性结直肠癌（mCRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。对于RAS/BRAF野生型、特别是左侧原发肿瘤的mCRC患者，当前标准一线治疗为双药化疗（FOLFOX或FOLFIRI）联合抗EGFR单抗（西妥昔单抗或帕尼单抗）。尽管FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康）联合贝伐珠单抗在部分研究中显示出优于双药方案的疗效，但其与抗EGFR单抗的联合应用尚未在III期试验中得到充分验证。既往II期研究提示三药联合抗EGFR可能带来更高缓解率，但缺乏生存数据支持。TRIPLETE研究是首个设计用于评估mFOLFOXIRI联合帕尼单抗是否优于标准mFOLFOX联合帕尼单抗的III期试验，主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）等。该研究的最终OS结果对于明确三药联合抗EGFR在mCRC一线治疗中的地位具有重要意义，尤其是在疾病负荷高、需要深度缓解的患者中。然而，三药方案的毒性管理、患者选择以及治疗后序贯策略仍是临床实践中的挑战。

 

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研究方法与实验

TRIPLETE是一项在57个意大利中心开展的前瞻性、开放标签、研究者发起的III期随机临床试验（NCT03231722）。共435例RAS/BRAF野生型、不可切除的mCRC患者被随机（1:1）分配至实验组（mFOLFOXIRI联合帕尼单抗，n=218）或控制组（mFOLFOX联合帕尼单抗，n=217）。患者根据ECOG PS、原发肿瘤位置和肝转移情况分层。主要终点为意向治疗（ITT）人群中的客观缓解率（ORR），次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、早期肿瘤缩小（ETS）、缓解深度（DoR）、R0切除率、安全性以及后续治疗情况。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验，风险比（HR）通过Cox模型计算。数据截止日期为2024年12月20日，中位随访时间为60.2个月。

关键结论与观点

• 在ITT人群中，实验组的中位总生存期（OS）为41.1个月，显著优于对照组的33.3个月（HR=0.79，95% CI: 0.63–0.99；P=0.049），表明mFOLFOXIRI/帕尼单抗可显著降低21%的死亡风险。
• 尽管总生存期显著改善，但两组在主要终点客观缓解率（ORR）上无显著差异（实验组75% vs 对照组78%，P=0.442），且无进展生存期（PFS）也未达到统计学差异（HR=0.95，P=0.606）。
• 亚组分析显示，OS获益在所有预设亚组中均一致，包括不同性别、ECOG PS、原发肿瘤位置、转移灶数量等，提示该治疗策略的广泛适用性。
• 实验组患者在疾病进展后的中位生存期（PPS）为24.6个月，较对照组的17.7个月有所延长（HR=0.79，P=0.062），提示一线深度治疗可能延缓后续治疗失败。
• 两组在后续治疗的使用率上相似，包括第二、第三、第四线系统治疗以及局部非姑息性治疗，表明生存获益并非源于后续治疗差异。
• 实验组的3-4级不良事件发生率更高，特别是腹泻（25% vs 8%），提示需加强毒性管理，但未显著影响治疗依从性。

研究意义与展望

TRIPLETE研究的最终OS结果挑战了当前mCRC一线治疗的格局，证明在RAS/BRAF野生型患者中，mFOLFOXIRI联合帕尼单抗作为一线治疗可带来显著且具有临床意义的生存获益，尽管未改善ORR和PFS。这一“生存悖论”提示总生存期的延长可能与更长的疾病控制时间或更有效的后续治疗相关，但本研究未发现后续治疗差异。一种可能解释是mFOLFOXIRI/帕尼单抗诱导了更深层次的分子学缓解，从而延缓了耐药克隆的出现，尽管影像学评估未完全反映这一点。未来研究应结合液体活检动态监测肿瘤负荷，以揭示其潜在机制。

该研究为适合的mCRC患者提供了新的高效一线治疗选择，特别是对于需要深度缓解以实现长期控制的患者。然而，更高的毒性风险要求严格患者筛选和主动支持治疗。未来研究可探索mFOLFOXIRI联合抗EGFR的间歇性策略或剂量优化，以平衡疗效与安全性。此外，生物标志物的深入分析（如HER2、MSI、基因表达谱）将有助于识别最可能获益的亚群。

 

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结语

III期TRIPLETE研究的最终结果显示，对于RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者，一线使用mFOLFOXIRI联合帕尼单抗相比标准mFOLFOX联合帕尼单抗可显著延长总生存期，中位OS从33.3个月提升至41.1个月，绝对获益达7.8个月。尽管该方案未显著改善客观缓解率和无进展生存期，但其在总生存上的优势为临床实践提供了高级别证据。这一发现突显了在mCRC治疗中，总生存期作为金标准终点的重要性，也提示我们对肿瘤动力学和治疗后疾病行为的理解仍需深化。该方案的毒性管理是临床应用的关键，需在疗效与生活质量之间取得平衡。未来应结合分子动态监测，进一步探索其作用机制，并优化患者选择策略，以实现个体化精准治疗。该研究为mCRC一线治疗的优化开辟了新路径，值得在临床实践中谨慎采纳。

 

Veronica Conca, Daniele Rossini, Carlotta Antoniotti, Luca Boni, and Chiara Cremolini. Upfront Modified FOLFOXIRI Plus Panitumumab for RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Final Results of the Phase III TRIPLETE Study. Journal of Clinical Oncology.