European Heart Journal
TET2突变驱动克隆性造血促进冠心病患者死亡风险
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该研究揭示了克隆性造血在冠心病患者中的独立预后价值，特别是TET2突变通过上调LDLR表达和激活炎症通路促进动脉粥样硬化斑块不稳定，为心血管疾病的精准治疗提供了新靶点。
文献概述
本文《Clonal haematopoiesis of indeterminate potential and mortality in coronary artery disease》，发表于《European Heart Journal》杂志，回顾并总结了克隆性造血潜能未定（CHIP）在冠状动脉疾病（CAD）患者中的预后意义及其潜在机制。研究通过大规模队列分析发现，CHIP与CAD患者全因死亡风险显著相关，尤其是携带TET2等驱动基因突变的个体。结合多组学分析与功能实验，研究进一步揭示TET2缺陷巨噬细胞通过表观遗传调控LDLR表达，增强脂质摄取并激活炎症信号通路，从而加剧斑块进展和不稳定性。该研究系统阐明了CHIP在动脉粥样硬化中的致病作用，为未来风险分层和靶向干预提供了理论依据。背景知识
克隆性造血潜能未定（CHIP）是一种与年龄相关的体细胞突变现象，表现为造血干细胞克隆扩增，常见于TET2、DNMT3A、ASXL1等表观调控基因。近年来，CHIP被发现不仅是血液系统恶性肿瘤的前驱状态，也与心血管疾病风险增加密切相关。冠心病（CAD）作为全球主要死亡原因，其进展不仅受传统风险因素影响，慢性炎症和免疫细胞功能异常亦发挥关键作用。巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块中的核心效应细胞，其代谢重编程和炎症激活直接影响斑块稳定性。TET2作为DNA去甲基化酶，调控多种免疫和代谢基因的表达。已有研究表明TET2缺失可增强NLRP3炎性小体活性，但其在CAD患者中的临床预后价值及对巨噬细胞脂质代谢的调控机制尚不明确。本研究聚焦于CHIP与CAD死亡率的关系，并深入解析TET2突变如何通过表观遗传机制驱动促动脉粥样硬化表型，填补了该领域的关键空白，为开发针对CHIP相关心血管风险的干预策略提供了科学基础。
研究方法与实验
研究纳入8612例经血管造影确诊的CAD患者，通过靶向深度测序检测13个CHIP驱动基因突变，定义变异等位基因频率（VAF）≥2%为CHIP阳性。采用倾向评分匹配（1:1）平衡基线协变量，评估CHIP对3年全因死亡率的影响。进一步在匹配队列中分析各基因突变的独立风险。为探索机制，研究利用尸检样本（MISSION）进行高灵敏度蛋白质组学分析，比较TET2突变携带者与对照组的斑块蛋白表达谱。通过RNA测序分析颈动脉斑块（Athero-Express）和单核细胞来源巨噬细胞（STARNET）的转录组变化。构建TET2基因编辑的THP-1巨噬细胞模型，检测其对pHrodo-LDL和DiI-oxLDL的摄取能力，并进行RNA-seq分析。同时采用CRISPR/Cas9技术生成TET2杂合缺失巨噬细胞，验证其染�色质开放性和基因表达变化。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次在大规模CAD队列中系统评估了CHIP的预后价值，证实其作为独立死亡风险预测因子的潜力。特别是TET2突变通过表观遗传机制重编程巨噬细胞功能，促进LDLR表达和脂质积累，揭示了一种连接克隆性造血与动脉粥样硬化进展的新机制。这一发现不仅深化了对心血管疾病中“炎症-代谢”轴的理解，也为CHIP携带者提供了潜在的干预靶点。
未来研究可进一步探索靶向LDLR或炎症通路是否能改善CHIP相关心血管预后。此外，开发针对TET2缺陷巨噬细胞的特异性疗法，如小分子抑制剂或基因编辑策略，可能为高危患者提供个性化治疗方案。临床实践中，CHIP检测有望成为CAD风险分层的新工具，有助于识别需强化管理的亚群。
结语
本研究系统揭示了克隆性造血潜能未定（CHIP）在冠心病患者中的重要预后意义，特别是TET2基因突变显著增加3年全因死亡风险。通过整合临床队列、尸检组织多组学分析及体外功能实验，研究发现TET2突变导致巨噬细胞LDLR表达上调，增强脂质摄取，并激活炎症通路，从而促进动脉粥样硬化斑块的不稳定性和进展。这一机制将表观遗传失调与脂质代谢异常和慢性炎症直接联系，为CHIP相关心血管疾病提供了全新的病理生理模型。研究结果强调CHIP不仅是血液系统克隆性疾病的前兆，更是驱动心血管不良结局的独立危险因素。未来，针对TET2相关通路的干预策略有望为高风险患者提供精准治疗选择，同时CHIP检测可能被纳入临床风险评估体系，助力个体化心血管健康管理。该工作为理解衰老相关克隆性造血与慢性疾病之间的关联提供了重要证据，推动了心血管精准医学的发展。
