Cell Host & Microbe
化学抑制细菌抗噬菌体免疫系统以增强噬菌体疗法
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该研究发现了一类可特异性抑制细菌Thoeris抗噬菌体系统的化学小分子，显著增强噬菌体对耐药菌的清除能力，并在小鼠感染模型中提升治疗效果，为克服噬菌体疗法耐药性提供了新策略。
文献概述
本文《Chemical inhibition of a bacterial immune system》，发表于《Cell Host & Microbe》杂志，回顾并总结了细菌抗噬菌体免疫系统Thoeris的化学抑制策略及其在增强噬菌体疗法中的应用。研究团队通过高通量筛选发现了一类可特异性抑制II型Thoeris系统的咪唑并吡啶类化合物，其作用机制是阻断ThsB蛋白合成组氨酸-ADPR信号分子，从而解除细菌对噬菌体的防御。该抑制剂在多种耐药病原体中有效，包括铜绿假单胞菌和粪肠球菌，并在小鼠感染模型中显著提高噬菌体治疗的存活率。此外，该化合物在多微生物群落中表现出良好的选择性和稳定性，提示其作为噬菌体疗法辅助药物的潜力。研究不仅为克服临床噬菌体耐药问题提供了新工具，也为靶向细菌免疫系统的化学干预开辟了新方向。背景知识
抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大威胁，促使人们重新关注噬菌体疗法作为替代治疗手段。然而，细菌广泛存在多种抗噬菌体防御系统，如Thoeris、CRISPR-Cas、CBASS等，这些系统可有效中和噬菌体感染，限制了疗法的广谱应用。其中，Thoeris系统是一类广泛存在于细菌中的先天免疫系统，分为多种类型，II型Thoeris依赖ThsB蛋白合成一种称为组氨酸-ADPR的“警报”信号，该信号激活ThsA蛋白以阻断噬菌体复制。尽管已有研究揭示其信号通路，但尚未有小分子抑制剂被报道。因此，开发能够特异性关闭此类防御系统的化学工具，不仅有助于增强噬菌体疗效，也可作为研究细菌免疫机制的探针。当前挑战在于如何实现高效、选择性且具备体内活性的抑制剂设计，尤其是在复杂感染环境中保持稳定性与靶向性。该研究正是基于这一未满足需求，通过表型筛选策略寻找能够“关闭”Thoeris系统的化合物，从而恢复噬菌体的裂解能力，为未来开发广谱抗菌增效剂提供了概念验证。
研究方法与实验
研究团队首先在枯草芽孢杆菌中构建了含有天然启动子驱动的II型Thoeris系统（来自Bacillus amyloliquefaciens Y27）的菌株，并利用噬菌体SPO1感染模型建立高通量筛选体系。通过监测细菌群体裂解程度，从1万种合成化合物中筛选出具有抑制活性的候选分子。随后，通过结构-活性关系（SAR）研究优化先导化合物，获得更高效的咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺（IP6C）。利用液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）检测细胞内信号分子变化，验证IP6C是否抑制His-ADPR的生成。进一步通过体外酶活实验和突变体分析探究其作用机制。在多种病原体中（包括铜绿假单胞菌和粪肠球菌）异源表达或内源敲除Thoeris系统，评估IP6C对噬菌体感染的致敏效果。最后，在小鼠腹腔感染模型中测试IP6C联合噬菌体Lit1的治疗效果，并评估其在多微生物群落中的选择性与稳定性。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次实现了对细菌抗噬菌体免疫系统的化学抑制，为克服噬菌体疗法中的耐药性问题提供了全新策略。传统抗生素开发面临耐药快速演化的困境，而噬菌体疗法虽具特异性，却受限于细菌防御系统的广泛存在。本研究提出的“辅助增效”模式——通过小分子抑制剂关闭特定防御系统，使细菌重新敏感于噬菌体——为组合疗法开辟了新路径。这种策略不仅可扩展噬菌体的应用范围，还可降低治疗剂量，减少脱靶效应和耐药风险。
未来研究可进一步优化IP6C类化合物的药代动力学性质，提高其在不同病原体中的渗透性和活性。此外，该策略可推广至其他依赖小分子信号的防御系统（如CBASS、PY-CSAR等），构建一个“抗防御”抑制剂库。结合高通量筛选与基因组挖掘，有望实现针对不同病原体组合的个性化噬菌体-抑制剂协同治疗方案。同时，这类化学工具也将成为研究微生物群落中噬菌体-细菌互作动态的重要探针，助力理解复杂生态系统中的免疫调控网络。
结语
本研究成功发现并验证了一类可特异性抑制细菌II型Thoeris抗噬菌体系统的化学小分子，其核心作用机制是阻断ThsB介导的组氨酸-ADPR信号合成，从而解除细菌对噬菌体的防御。该抑制剂在多种耐药病原体中有效，显著增强噬菌体的裂解能力，并在小鼠感染模型中大幅提高治疗存活率。更重要的是，该化合物在多微生物环境中表现出良好的选择性和稳定性，提示其作为临床级辅助药物的潜力。这一成果不仅为应对抗生素耐药危机提供了创新解决方案，也确立了“化学致敏”策略在噬菌体疗法中的可行性。未来，随着更多抗防御抑制剂的开发，有望构建一个可组合使用的工具箱，实现精准、高效的个性化抗菌治疗，推动噬菌体疗法向临床广泛应用迈进。该研究为抗菌药物研发开辟了全新维度，具有重要的转化价值和科学意义。
