Journal for Immunotherapy of Cancer
靶向联合免疫治疗用于可切除Merkel细胞癌的II期临床研究

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本研究首次前瞻性评估了仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为可切除Merkel细胞癌的新辅助治疗，展现出较高的病理完全缓解率和影像学缓解率，疗效优于既往抗PD-1单药研究，为高危患者提供了新的治疗策略。

 

文献概述

本文《Neoadjuvant lenvatinib plus pembrolizumab in Merkel cell carcinoma: an investigator-initiated, open-label phase II trial》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了在可切除的IIB–IV期Merkel细胞癌（MCC）患者中，使用仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为新辅助治疗的单中心、开放标签、II期临床试验的主要结果。研究共纳入26例患者，接受6周的联合治疗后进行手术，主要终点为病理完全缓解（pCR）率。结果显示，意向治疗分析中pCR率达57.7%，影像学客观缓解率达72.7%，中位无进展生存期尚未达到，表明该联合方案具有显著抗肿瘤活性和可管理的毒性。研究强调了新辅助联合系统治疗在MCC中的潜力，为后续研究提供了有力支持。

背景知识

Merkel细胞癌是一种罕见但高度侵袭性的皮肤神经内分泌肿瘤，具有较高的复发和转移风险，尤其在临床III–IV期患者中。尽管程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂单药在晚期MCC中显示出40%–60%的客观缓解率，且起效迅速，但仍有相当比例患者原发或获得性耐药。近年来，新辅助免疫治疗因其在术前激活抗肿瘤免疫、减少微转移灶、评估药物敏感性等优势，在黑色素瘤等肿瘤中取得成功，也为MCC提供了新思路。CheckMate 358研究已初步证实新辅助nivolumab在可切除MCC中的可行性，病理完全缓解率约为43.6%。然而，单药疗效仍有提升空间。仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向VEGFRs、FGFRs等，可通过抑制肿瘤血管生成和调节免疫微环境（如减少Treg细胞、促进树突状细胞成熟）增强PD-1抑制剂的抗肿瘤效应。该药与帕博利珠单抗的组合已在子宫内膜癌和肾细胞癌中确立为一线标准治疗，提示其在其他肿瘤类型中具有潜在协同作用。因此，将仑伐替尼与帕博利珠单抗联合用于新辅助治疗，有望进一步提高MCC的病理缓解率，改善患者预后。本研究正是基于这一科学假设，首次在可切除MCC患者中探索该双药联合方案的疗效与安全性，填补了该领域前瞻性临床证据的空白。

 

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研究方法与实验

本研究是一项单中心、开放标签、II期临床试验，旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为新辅助治疗在可切除Merkel细胞癌患者中的疗效和安全性。共纳入26例临床II–IV期患者，接受每日口服仑伐替尼20 mg联合每3周静脉注射帕博利珠单抗200 mg，持续6周。主要终点为意向治疗人群中的病理完全缓解（pCR）率。次要终点包括可行性（能否完成根治性手术）、影像学缓解率（RECIST V1.1标准）、无进展生存期（PFS）及安全性。术后患者继续接受帕博利珠单抗单药辅助治疗，总治疗周期约1年。所有病理评估由研究者根据免疫相关病理反应标准进行。

关键结论与观点

• 在26例患者中，57.7%（15例）达到病理完全缓解（pCR），远高于历史抗PD-1单药约40%的pCR率，显示出显著增强的肿瘤退缩效应
• 在22例可评估影像学的患者中，客观缓解率达72.7%（16例），其中完全缓解6例，部分缓解10例，表明联合治疗能快速诱导显著的肿瘤缩小
• 中位无进展生存期尚未达到，12个月和24个月PFS率分别为80.3%和64.5%，提示该方案可能带来持久的临床获益
• 影像学缓解与PFS显著相关（HR=0.06, p=0.004），而pCR与PFS虽呈正相关趋势，但未达到统计学显著性（p=0.22），提示早期影像学评估可能更早预测长期预后
• 53.8%的患者发生3级治疗相关不良事件，最常见为高血压（42.3%），均通过剂量调整控制，未观察到4–5级毒性，表明毒性可控
• 两名患者因疾病进展或毒性未能接受手术，提示需关注联合治疗的耐受性，但总体可行性良好

研究意义与展望

本研究是首个前瞻性评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗在可切除Merkel细胞癌中应用的临床试验，提供了该联合方案在新辅助治疗中的重要疗效和安全性数据。其高pCR率和影像学缓解率表明，靶向与免疫治疗的协同作用可能显著提升抗肿瘤活性，优于现有抗PD-1单药方案。这一结果为MCC的围手术期治疗策略提供了新的高级别证据，支持进一步在更大规模、多中心研究中验证该方案的临床价值。

尽管未达到统计学显著性，pCR与PFS之间的趋势提示病理缓解仍是潜在的预后标志物，但需更大样本验证。影像学缓解的强预测价值提示其可作为早期替代终点，有助于加速未来临床试验设计。此外，研究中两名pCR患者仍出现复发，提示即使达到pCR，仍存在微转移风险，强调了术后辅助治疗的重要性。未来研究应探索更长的辅助治疗周期或联合策略以巩固疗效。同时，生物标志物分析（如MCPyV状态、TMB、PD-L1表达）将有助于识别最可能获益的患者亚群，实现个体化治疗。

 

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结语

本研究系统评估了仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为可切除Merkel细胞癌新辅助治疗的疗效与安全性。结果显示，该联合方案在26例患者中实现了57.7%的病理完全缓解率和72.7%的影像学客观缓解率，显著高于历史抗PD-1单药数据，表明其具有强大的抗肿瘤活性。中位无进展生存期尚未达到，12个月和24个月PFS率分别为80.3%和64.5%，提示可能带来持久的临床获益。尽管超过半数患者出现3级不良事件（主要为高血压），但均可控，未出现4–5级毒性，整体安全性可管理。研究证实了该双药联合在新辅助环境中的可行性和优越疗效，为高危MCC患者提供了新的治疗选择。影像学缓解被识别为强有力的预后预测因子，可作为未来试验的早期终点。尽管pCR与PFS未达显著相关，但趋势一致，仍具探索价值。本研究为后续III期验证试验奠定了坚实基础，有望改变可切除Merkel细胞癌的围手术期治疗格局。未来需结合生物标志物分析，优化患者筛选，并探索更长的辅助治疗策略以进一步降低复发风险。

 

Andrew S Brohl, Vernon K Sondak, Evan J Wuthrick, Kenneth Y Tsai, and Nikhil I Khushalani. Neoadjuvant lenvatinib plus pembrolizumab in Merkel cell carcinoma: an investigator-initiated, open-label phase II trial. Journal for Immunotherapy of Cancer.