Trends in genetics : TIG
AlphaGenome：用于解析非编码DNA的多功能工具
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AlphaGenome是一种基于深度学习的新型模型，能够在保持单碱基分辨率的同时处理长达100万个碱基的DNA序列，并预测11种分子特征，显著提升非编码变异的功能解读能力。
文献概述
本文《AlphaGenome：用于解析非编码DNA的多功能工具》，发表于《Trends in genetics : TIG》杂志，回顾并总结了Google DeepMind最新发布的AlphaGenome模型在预测非编码DNA变异分子效应方面的潜力与局限性。文章重点讨论了该模型如何整合长距离基因组上下文与高分辨率序列信息，实现对基因表达、剪接、染色质状态和染色体相互作用等多模态分子特征的联合预测。同时，作者也评估了其在复杂性状和疾病相关位点的因果变异优先排序中的应用前景与挑战。研究指出，尽管AlphaGenome在架构设计上取得突破，但仍受限于训练数据来源和组织特异性覆盖，未来需结合单细胞、时空组学数据以进一步提升其生物学解释力。背景知识
非编码DNA占人类基因组约98%，虽不直接编码蛋白质，但包含大量调控元件，如启动子、增强子、绝缘子和非编码RNA基因，能够通过影响转录因子结合、染色质可及性、三维基因组结构或RNA剪接等方式调控基因表达。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出数以万计与复杂性状和疾病相关的遗传变异，其中绝大多数位于非编码区，提示其可能通过调控功能影响表型。然而，如何从大量连锁不平衡区域的变异中识别真正具有功能影响的因果变异，仍是后GWAS研究的核心挑战。
传统功能预测工具如CADD或EpiMap依赖保守性、表观修饰信号或染色质状态注释，但往往缺乏动态性和组织特异性。近年来，深度学习模型如Enformer和Borzoi尝试从DNA序列直接预测基因表达或染色质特征，部分实现了远端调控效应建模，但通常牺牲了单碱基分辨率或仅限于少数输出模态。因此，开发一种既能捕捉长距离调控（如增强子-启动子互作）又能精确识别关键调控核苷酸的统一模型，成为领域内重要需求。AlphaGenome正是在此背景下提出，旨在提供一个“瑞士军刀”式的多功能预测平台，推动非编码变异功能解析进入新阶段。
研究方法与实验
AlphaGenome采用结合卷积神经网络（CNN）与变换器（Transformer）的混合深度学习架构。CNN用于提取局部序列特征，捕捉核心启动子或转录因子结合位点等精细元件；而Transformer则负责建模长达1兆碱基的长距离基因组上下文，识别远端调控元件间的空间关系。该模型在大规模功能基因组数据集（如GTEx、ENCODE、FANTOM）上进行训练，可同时预测11种分子表型，包括基因表达水平、剪接效率、染色质状态和染色体接触图谱。
为评估其在变异优先排序中的性能，研究者设计了两种负样本策略：一种基于低致病性概率的变异，另一种为与正样本匹配等位基因频率和连锁不平衡特征的“匹配”变异集。使用AlphaGenome的预测结果作为输入特征，分别训练随机森林分类器和零样本学习模型，以区分致病性与非致病性变异。此外，作者还通过案例分析TAL1基因座的致癌变异，验证模型在复杂基因组位点的功能解析能力。关键结论与观点
研究意义与展望
AlphaGenome代表了非编码变异功能预测领域的重大进展，其多模态、高分辨率和长程建模能力使其成为后GWAS研究中强有力的计算工具。研究人员可利用其预测结果指导精细定位分析、设计CRISPR筛选实验或解释非编码驱动突变的致病机制。
然而，模型的广泛应用仍面临挑战。首先，缺乏公开的模型权重和代码限制了其重训练与定制化应用。其次，整合单细胞组学、空间转录组和发育时间序列数据将有助于提升其在特定细胞类型和生理条件下的预测准确性。最后，增强模型可解释性（如通过归因方法识别关键调控碱基）将有助于生成可验证的生物学假设。未来若能实现模型开放共享，AlphaGenome有望成为非编码基因组学研究的标准工具之一。
结语
AlphaGenome作为Google DeepMind推出的新型深度学习模型，为非编码DNA功能解析提供了前所未有的多维度、高分辨率预测能力。其融合卷积与变换器的架构设计，成功平衡了局部序列特征识别与长距离基因组互作建模，能够在单次推理中输出包括基因表达、剪接、染色质状态和三维接触在内的11种分子表型。这一“瑞士军刀”式功能使其在复杂疾病相关非编码变异的优先排序与机制解析中展现出巨大潜力。尽管当前版本受限于组织覆盖范围和模型可解释性，且缺乏公开代码阻碍了广泛定制应用，但其整体框架为下一代功能基因组预测模型指明了方向。随着更多单细胞与时空组学数据的整合，以及模型开放生态的建立，AlphaGenome有望显著加速从GWAS位点到致病机制的转化研究进程，推动精准医学发展。
