Nature Methods
ImmunoMatch学习并预测重链与轻链抗体配对

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本研究开发了ImmunoMatch，一种基于机器学习的抗体重链与轻链配对预测工具，能够有效解析B细胞发育中的链配对偏好，并可应用于空间转录组数据中的抗体配对分析。该工具通过深度学习全长度可变区序列，显著优于传统方法，为理解抗体组装和稳定性提供了新的计算视角。

 

文献概述

本文《ImmunoMatch learns and predicts cognate pairing of heavy and light immunoglobulin chains》，发表于《Nature Methods》杂志，回顾并总结了抗体重链（H）与轻链（L）配对的分子特征。研究基于人类B细胞的配对H和L链序列，训练机器学习模型以区分天然配对与随机配对，并应用于空间VDJ测序数据中配对抗体的重建。研究还发现，ImmunoMatch对H–L链界面的序列差异具有高度敏感性，这为抗体工程和B细胞发育研究提供了重要工具。

背景知识

抗体的多样性主要来源于V(D)J基因重排和体细胞高频突变，但除了抗原结合能力外，抗体的可开发性还涉及多个因素，如热稳定性、可溶性及是否能正确组装为功能性分子。B细胞发育过程中，H和L链的配对必须稳定，以支持细胞信号传导并维持存活，否则将被自然选择淘汰。传统的高通量测序方法虽可获得大量H和L链序列，但无法有效解析其天然配对关系，尤其是空间转录组数据中缺乏单细胞分辨率。ImmunoMatch通过深度学习模型（如AntiBERTa2）分析全长度H和L链序列，能够有效识别配对抗体对，从而克服这些挑战，并揭示配对特异性的进化轨迹。

 

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研究方法与实验

研究团队从单细胞抗体库数据中收集配对的H和L链序列，并通过细胞条形码确认其天然配对关系。负样本通过随机打乱L链配对生成，以构建平衡的训练数据。多个机器学习模型（包括逻辑回归、XGBoost、CNN、ResNet、ESM-2、AntiBERTa2）被训练并比较，最终采用基于AntiBERTa2的深度学习模型进行微调，以提升配对识别能力。ImmunoMatch进一步分为κ和λ轻链特异性模型，以研究链配对偏好是否与轻链类型相关。此外，ImmunoMatch被应用于空间转录组数据，以识别配对抗体链，并与已有的共定位方法结合，提升配对预测的准确性。

关键结论与观点

• ImmunoMatch成功区分天然与随机H–L链配对，AUC-ROC为0.75。
• 训练为κ和λ轻链特异性的模型（ImmunoMatch-κ和ImmunoMatch-λ）显著提升配对预测精度，分别达到0.817和0.764的准确率。
• ImmunoMatch-λ在跨轻链测试中表现更通用，而ImmunoMatch-κ在H–κ配对上更准确，但对H–λ配对识别较弱。
• 通过分析B细胞发育阶段的H–L配对分数，发现记忆B细胞的配对分数显著高于初始和生发中心B细胞，表明配对偏好随成熟过程优化。
• 在疾病模型（如白血病和淋巴瘤）中，ImmunoMatch可识别链配对的成熟度差异，进一步验证其在病理研究中的应用潜力。
• ImmunoMatch对治疗性抗体中的关键界面残基具有高度敏感性，能识别影响稳定性的序列差异。

研究意义与展望

ImmunoMatch为抗体工程提供了新的计算工具，可应用于空间转录组学、单细胞抗体库分析以及疾病模型中的配对抗体识别。未来可结合其他可开发性预测模型，统一优化治疗性抗体设计，并模拟B细胞发育过程，以解析免疫紊乱疾病的潜在机制。

 

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结语

本研究介绍了一种新型机器学习框架ImmunoMatch，用于预测抗体H–L链的配对稳定性。该模型基于人类B细胞的配对序列训练，能够有效区分天然与随机配对，并揭示B细胞发育和疾病中H–L链配对的进化轨迹。ImmunoMatch在治疗性抗体工程、空间转录组配对恢复以及免疫相关疾病机制研究中具有广泛应用，为抗体设计和B细胞生物学研究提供了关键工具。

 

Dongjun Guo, Deborah K Dunn-Walters, Franca Fraternali, and Joseph C F Ng. ImmunoMatch learns and predicts cognate pairing of heavy and light immunoglobulin chains. Nature Methods.