Journal for Immunotherapy of Cancer
CLEVER-1靶点阻断克服胃癌PD-1治疗耐药
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本研究揭示了CLEVER-1在胃癌肿瘤相关巨噬细胞（TAM）免疫代谢调控中的关键作用，并提出其作为PD-1免疫治疗耐药的生物标志物和功能调节靶点的潜力，为胃癌免疫治疗耐药机制提供了新的干预策略。
文献概述
本文《CLEVER-1 blockade reprograms TAMs to overcome anti-PD-1 resistance in gastric cancer》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了CLEVER-1在胃癌免疫治疗耐药中的机制与转化潜力。文章指出，CLEVER-1+ TAMs在晚期胃癌中富集，其高表达与较差预后相关，并在化疗免疫治疗后进一步增加，提示其在适应性耐药中的作用。通过bexmarilimab阻断CLEVER-1可重编程TAMs向促炎表型转化，恢复CD8+ T细胞活化，为联合免疫检查点治疗提供新思路。背景知识
胃癌（Gastric Cancer, GC）作为全球高发恶性肿瘤，其治疗在免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockade, ICB）的应用中受限于免疫抑制性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为TME的重要组成部分，其表型（M1/M2极化）与功能调控在肿瘤免疫逃逸中具有核心作用。CLEVER-1（Common Lymphatic Endothelial and Vascular Endothelial Receptor 1）属于清道夫受体家族，此前研究显示其在巨噬细胞中调控脂质代谢与抗原呈递，但其在胃癌中的具体作用尚未完全阐明。研究者基于RNA测序、流式细胞术与多重免疫荧光技术，系统分析了CLEVER-1+ TAMs的转录组与表型特征，并评估其在PD-1耐药中的机制。该研究的切入点在于解析CLEVER-1在免疫代谢重编程中的作用，并探索其作为治疗耐药靶点的可行性。
研究方法与实验
研究团队采用多种分子与细胞生物学技术，包括RNA测序分析、多色流式细胞术、多重免疫荧光染色，以解析CLEVER-1+ TAMs在胃癌组织中的分布与表型特征。通过体外共培养系统及胃癌组织块ex vivo模型，评估bexmarilimab对TAM表型与功能的影响。研究进一步结合基因敲除与信号通路分析，探索CLEVER-1调控TAM免疫抑制的机制，包括PPARγ驱动的脂质代谢、抗原呈递分子（MHC-II、CD80、CD86）表达、促炎细胞因子（TNF、IL1B、IFNG）分泌变化等。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为靶向CLEVER-1+ TAMs的免疫代谢调控策略提供了理论依据与实验支持，提示其作为PD-1耐药的潜在治疗靶点。未来研究需在体内模型中验证CLEVER-1阻断的免疫调节效果，并结合多组学分析以筛选预测性生物标志物，优化患者分层与联合治疗方案。此外，CLEVER-1在不同肿瘤类型中的表达与功能差异需进一步系统性分析，以评估其作为泛癌靶点的潜力。
结语
综上所述，CLEVER-1+ TAMs在胃癌免疫治疗耐药中发挥关键作用，其阻断可通过重塑TAM表型并增强抗PD-1疗效，为胃癌免疫治疗提供新策略。然而，CLEVER-1在生理免疫稳态中的作用需谨慎评估，长期或系统性阻断可能增加免疫相关不良反应风险，尤其在自身免疫易感人群中。未来研究应结合多中心临床队列，验证CLEVER-1在不同分子亚型中的表达与预测价值，并探索其在其他CLEVER-1富集肿瘤（如胰腺癌、胆管癌、卵巢癌）中的治疗潜力。结合基因编辑模型与动物药效平台，将有助于进一步解析CLEVER-1在免疫代谢与抗肿瘤应答中的作用，为临床转化提供坚实基础。
