Nature Genetics
Genome-wide association analyses identify distinct genetic architectures for early-onset and late-onset depression

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本研究通过大规模全基因组关联分析，首次系统揭示早发和晚发重度抑郁症在遗传结构上的显著差异，并发现早发抑郁症的多基因风险评分可有效预测自杀风险。这些成果为抑郁症的精准分型和风险预测提供了重要依据。

 

文献概述

本文《Genome-wide association analyses identify distinct genetic architectures for early-onset and late-onset depression》，发表于《Nature Genetics》杂志，回顾并总结了基于发病年龄划分的重度抑郁症亚型的遗传异质性研究。研究团队利用北欧生物样本库与健康登记数据，识别了早发和晚发抑郁症的基因组风险位点，进一步分析了其与自杀行为、共病及健康指标的遗传关联，为抑郁症的精准医疗提供了新方向。

背景知识

重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是一种高异质性的精神疾病，其临床表现和发病年龄差异显著。早发抑郁症（eoMDD）通常指在25岁之前首次诊断的MDD，而晚发抑郁症（loMDD）则指在50岁或之后首次诊断的MDD。已有研究指出，不同亚型可能涉及不同的遗传机制和生物学过程。然而，由于方法学限制，如回忆偏差、样本量不足，MDD亚型的遗传异质性研究进展缓慢。近年来，大规模基因组研究的进展，如Psychiatric Genomics Consortium、UK Biobank、FinnGen等，为深入解析MDD的遗传基础提供了可能。本研究在此基础上，进一步探索了eoMDD与loMDD的遗传架构差异，并评估了其在临床预测中的应用潜力。

 

构建早发抑郁症相关基因编辑动物模型，探索神经发育与抑郁表型的关系，适用于抑郁症机制研究、药物筛选及脑部疾病模型开发。

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研究方法与实验

本研究基于北欧国家（丹麦、挪威、瑞典、芬兰、爱沙尼亚）的生物样本库与纵向健康登记数据，结合UK Biobank作为外部验证队列，对早发和晚发抑郁症进行了全基因组关联分析（GWAS）。研究将MDD病例按首次诊断年龄分为早发（≤25岁，n=46,708）和晚发（≥50岁，n=37,168）两个亚型，并采用REGENIE和METAL软件进行GWAS和meta分析。研究进一步利用LDSC评估SNP遗传率和遗传相关性，结合SBayesS分析多基因性，使用基因组SEM建模亚型与其他表型的独立遗传效应，并通过Mendelian Randomization（MR）分析因果关系。此外，研究还构建了多基因风险评分（PRS），评估其在预测自杀行为、疾病复发和共病中的表现。

关键结论与观点

• 早发抑郁症（eoMDD）与晚发抑郁症（loMDD）在遗传结构上存在显著差异。eoMDD在基因组中识别出12个显著位点，而loMDD仅识别2个位点。
• eoMDD与loMDD之间的遗传相关性为0.58（标准误=0.04），表明两者在遗传上部分独立，尤其在自杀行为、神经发育相关表型上差异明显。
• eoMDD的多基因风险评分（PRS）与自杀行为高度相关（rg=0.89），且在预测首次诊断后10年内自杀尝试风险方面表现出显著梯度差异：高PRS组自杀尝试绝对风险为26%，而低PRS组仅为12%。
• eoMDD的遗传信号富集于胎儿脑组织，特别是与神经发育相关的基因（如BPTF、PAX5、SDK1、SORCS3）；而loMDD的遗传信号则与成年脑功能及突触传递相关（如BSN）。
• eoMDD的遗传率（h² SNP）为11.2%（6.2%人群患病率），而loMDD为6%（3.2%人群患病率），表明eoMDD的遗传基础更集中，而loMDD更复杂且多基因性更高。
• 通过基因组SEM和MR分析，研究发现eoMDD对教育程度、自杀行为等有更强的独立遗传效应，而loMDD的许多表型关联可被eoMDD遗传背景解释，提示eoMDD可能是晚发亚型的上游遗传驱动。

研究意义与展望

本研究首次系统解析了早发和晚发抑郁症的遗传异质性，为精准精神病学提供了分子证据。未来研究可进一步拓展至其他临床亚型（如伴精神病性、伴焦虑、伴躯体症状等），并探索PRS在个体化治疗、早期筛查和自杀预防中的应用。此外，结合脑发育图谱和表观基因组数据，可更精细地解析早发抑郁症相关基因的时空表达模式，推动靶向干预研究。

 

利用多基因风险评分（PRS）进行抑郁症亚型预测与共病分析，适用于个体化风险评估与精准医疗研究。

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结语

本研究通过大规模基因组分析揭示了早发和晚发抑郁症在遗传架构上的显著差异。研究发现，早发抑郁症具有更强的神经发育遗传信号和更高的自杀行为遗传风险，而晚发抑郁症则更多涉及成年期生理功能和代谢疾病。这些结果为抑郁症的精准分型和风险预测提供了遗传学依据，也提示未来临床研究应根据发病年龄进行分层分析，以提高基因治疗、药物筛选和心理干预的精准度。此外，多基因风险评分（PRS）在预测早发抑郁症患者自杀行为中的表现，为个体化治疗和预防提供了新的分子工具，具有重要的临床转化潜力。

 

John R Shorter, Joëlle A Pasman, Siim Kurvits, Alfonso Buil, and Yi Lu. Genome-wide association analyses identify distinct genetic architectures for early-onset and late-onset depression. Nature Genetics.