Nature Aging
衰老抑制KRAS驱动的肺癌发生并改变肿瘤抑制
小赛推荐：
该研究揭示了衰老对KRAS驱动肺癌发生的显著抑制作用，并系统分析了衰老对肿瘤抑制基因功能的影响。通过小鼠模型和单细胞转录组学方法，研究发现PTEN失活的效应在衰老个体中显著减弱，同时其肿瘤微环境的衰老特征也被逆转，这为理解癌症在老年人群中的发生机制提供了新视角。
文献概述
本文《Aging represses oncogenic KRAS-driven lung tumorigenesis and alters tumor suppression》，发表于Nature Aging杂志，回顾并总结了衰老对KRAS驱动肺癌发生的影响，并分析了肿瘤抑制基因在不同年龄背景下的功能变化。研究通过基因工程小鼠模型和CRISPR/Cas9介导的基因编辑，结合肿瘤条形码和单细胞测序技术，系统评估了衰老在肿瘤发生和生长中的作用，揭示了衰老不仅抑制肿瘤启动，还重塑了肿瘤微环境的分子特征。背景知识
癌症发病率随年龄增加而上升，但85岁以上人群的发病率反而下降，提示衰老可能具有抗肿瘤作用。KRAS是肺癌中最常见的致癌驱动基因之一，其活性在衰老个体中的变化尚不明确。PTEN作为PI3K–AKT信号通路的负调控因子，其失活在年轻小鼠中显著促进肿瘤生长，但在年老小鼠中影响减弱，提示衰老可能重塑KRAS和PTEN相关信号通路。此外，衰老还伴随广泛的转录组变化，但KRAS突变驱动的肿瘤是否保留这些特征尚不清楚。研究团队通过建立年轻和年老小鼠模型，结合高通量条形码测序和单细胞RNA测序，系统性解析了年龄对肿瘤发生及其微环境的影响，为癌症与衰老的交叉调控提供了分子证据。
研究方法与实验
研究团队使用KrasLSL-G12D/+;H11LSL-Cas9小鼠模型，通过气管内注射表达Cre重组酶和sgRNA的慢病毒载体，诱导KRAS驱动的肺癌发生。同时，结合Tuba-seq技术，对不同基因型的肿瘤进行高通量测序分析，评估年龄对肿瘤起始和生长的影响。此外，利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析年轻和年老小鼠中肿瘤细胞及其微环境的转录组变化，评估衰老对信号通路活性的影响。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次系统性揭示了衰老对KRAS驱动肺癌发生的影响，并发现PTEN等关键肿瘤抑制基因在不同年龄背景中的功能差异。这些结果表明，癌症与衰老的分子机制存在交叉调控，为老年癌症患者的治疗策略提供了新的研究方向。未来研究可进一步探索如何利用衰老相关通路来优化肿瘤治疗，特别是在老年人群中。
结语
本研究通过基因工程小鼠模型和多组学分析，系统解析了衰老对KRAS驱动肺癌发生的影响，发现年老个体中肿瘤起始和生长受限，且PTEN失活的促肿瘤能力减弱。单细胞分析进一步揭示了肿瘤细胞和微环境的衰老特征在肿瘤发生后仍持续存在，并且PTEN失活可部分逆转这些特征，表明衰老与癌症存在复杂的分子互作。这些发现不仅深化了对癌症与衰老关系的理解，也为老年肿瘤患者的精准治疗提供了理论基础。
