Journal of Hematology & Oncology
DT2216作为首个人体内靶向BCL-XL降解剂的I期临床试验
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本研究首次在人体中评估了DT2216作为BCL-XL降解剂的安全性、耐受性及药代动力学，结果显示其在0.4 mg/kg剂量下具有良好的耐受性，且血小板毒性显著低于现有BCL-XL抑制剂。
文献概述
本文《First in human phase 1 study of DT2216, a selective BCL-xL degrader, in patients with relapsed/refractory solid malignancies》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，回顾并总结了DT2216在治疗复发/难治性晚期实体瘤患者中的I期临床试验结果。研究显示该药物在人体内能够有效降解BCL-XL蛋白，同时血小板毒性较低，安全性良好，推荐II期剂量为0.4 mg/kg静脉注射，每周两次。背景知识
BCL-XL是BCL-2家族中的关键抗凋亡蛋白，广泛表达于多种癌细胞，是癌症治疗中重要的靶点。然而，传统小分子BCL-XL抑制itors如navitoclax因靶向血小板导致剂量限制性血小板减少症而难以耐受。DT2216是一种新型BCL-XL蛋白降解剂，属于APTaD™（Antiapoptotic Protein Targeted Degradation）技术平台，通过结合VHL E3泛素连接酶实现BCL-XL的泛素化和蛋白酶体降解。由于血小板中VHL表达水平极低，DT2216对血小板的毒性较低，因此在临床前模型中显示出更强的抗肿瘤活性和更低的血液学毒性。本研究旨在评估其在人体中的最大耐受剂量、安全性、药代动力学及初步疗效，为后续联合治疗策略提供依据。
研究方法与实验
本研究采用开放标签、多中心、3 + 3设计的剂量递增I期临床试验，纳入20名经标准治疗失败或无法耐受的晚期实体瘤患者。DT2216静脉注射给药，剂量范围为0.04至0.4 mg/kg，每周两次。安全性评估主要依据CTCAE 5.0标准，药代动力学分析在第1周期第1天及第22天进行，BCL-XL和VHL蛋白表达水平在白细胞中进行Western blot检测。疗效评估采用RECIST v1.1标准，每8周进行一次影像学评估。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为BCL-XL靶向降解在临床中的应用提供了首个临床证据，支持其在联合化疗或靶向治疗中的进一步评估。当前数据支持DT2216在0.4 mg/kg静脉注射每周两次的II期推荐剂量。未来研究将聚焦于其与紫杉醇（NCT06964009）或伊立替康（NCT06620302）联合治疗耐药卵巢癌或转移性纤维板层肝癌的效果。
结语
本研究首次评估了DT2216在人体中的安全性与药代动力学特征。作为BCL-XL降解剂，其在0.4 mg/kg剂量下展现出良好的耐受性及快速、持续的靶点降解能力，且血小板恢复迅速，无严重出血事件。该研究为后续联合治疗策略奠定了基础，尤其在耐药性肿瘤治疗中具有潜在应用价值。尽管单药疗效有限，但其与传统化疗药物的协同作用已在前期研究中被证实，为未来II期试验提供了合理依据。
