Circulation
APOL1风险变异通过STING-内皮素1轴诱发高血压

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该研究通过人源化小鼠模型，明确了APOL1风险变异在高血压和肾脏疾病中的致病作用，并揭示了STING和内皮素1（ET-1）在该过程中的关键机制，为携带APOL1风险变异的非裔美国人高血压治疗提供了新的靶向干预策略。

 

文献概述
本文《Cell Specific Inducible Human APOL1 Risk Variant Expression in Mice Cause Hypertension and Renal Damage》，发表于《Circulation》杂志，回顾并总结了APOL1基因风险变异在高血压及慢性肾脏病中的作用机制，研究通过多种转基因小鼠模型和细胞实验，系统分析了APOL1在内皮细胞和足细胞中的表达如何通过激活STING-ET-1通路诱发高血压和肾损伤。段落结尾使用

背景知识
APOL1基因的G1和G2风险变异在非裔人群中普遍存在，且与慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESRD）密切相关。然而，其在高血压中的直接致病作用尚不明确，部分观察性研究显示携带两个风险等位基因的个体血压更高，但机制不清。本研究聚焦于APOL1在足细胞和内皮细胞中的特异表达，揭示其在诱发继发性高血压和肾损伤中的作用，并通过基因编辑和药理抑制手段验证STING和ET-1在该过程中的功能。段落结尾使用

 

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研究方法与实验
研究团队利用空间转录组学分析人类肾脏组织中APOL1的表达分布，并构建足细胞和内皮细胞特异表达G0（参考等位基因）和G2（风险等位基因）的小鼠模型。通过尾套法和遥测系统监测血压变化，结合单细胞和批量RNA测序分析基因表达变化。此外，利用STING敲除小鼠和ET-1受体拮抗剂验证其对高血压的保护作用。

关键结论与观点

• 足细胞特异表达G2APOL1的小鼠在7天内出现显著蛋白尿，并在2周后发展为重度高血压，伴随肾功能下降和肾小球硬化。
• 内皮细胞特异表达G2APOL1的小鼠在基础状态下仅出现轻度高血压，但在单肾切除联合高盐饮食后血压显著升高，并伴有轻度肾功能异常。
• 在内皮细胞中，G2APOL1显著激活STING和其下游干扰素刺激基因，敲除STING可显著降低血压和相关病理改变。
• ET-1及其转化酶ECE1在G2APOL1小鼠中表达上调，ET-1受体拮抗剂（Atrasentan、Bosentan）可缓解高血压表型。
• 人肾组织分析显示APOL1表达与ECE1和EDN1呈正相关，提示该机制在人类中具有保守性。

研究意义与展望
本研究首次系统揭示了APOL1风险变异在足细胞和内皮细胞中表达的不同致病模式，并通过基因敲除和药理抑制手段验证了STING和ET-1作为潜在治疗靶点的可行性。未来可进一步探索针对STING或ET-1的特异性抑制剂在临床中的应用，为携带APOL1风险变异的高血压患者提供精准治疗策略。

 

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结语
APOL1风险变异（G1/G2）是非裔美国人慢性肾脏病和高血压的重要遗传因素。本研究通过构建细胞特异表达的转基因小鼠模型，揭示了G2APOL1在足细胞和内皮细胞中通过激活STING-ET-1轴诱发高血压和肾损伤的机制。研究同时验证了ET-1受体拮抗剂在缓解G2APOL1介导的高血压中的作用，为该人群的精准治疗提供了新的分子靶点。这些发现不仅深化了我们对APOL1相关疾病的机制理解，也为临床干预策略的开发提供了理论基础。

 

Fang Li, Bibek Poudel, Magaiver Andrade-Silva, Jonathan J Miner, and Katalin Susztak. Cell Specific Inducible Human APOL1 Risk Variant Expression in Mice Cause Hypertension and Renal Damage. Circulation.