Clinical Cancer Research
Vorasidenib获批用于IDH突变Grade 2星形母细胞瘤或少突胶质细胞瘤
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本文报道了Vorasidenib获得FDA传统批准，用于治疗IDH1或IDH2突变的Grade 2星形母细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者术后。这是首个针对IDH突变型低级别胶质瘤的靶向治疗药物，基于随机、双盲、安慰剂对照试验，显示其在无进展生存期（PFS）方面具有显著改善作用，同时安全性良好，无严重不良反应。
文献概述
本文《Vorasidenib获批用于IDH突变Grade 2星形母细胞瘤或少突胶质细胞瘤》，发表于《Clinical Cancer Research》杂志，回顾并总结了美国FDA于2024年8月6日批准Vorasidenib用于治疗12岁及以上、携带IDH1或IDH2突变的Grade 2星形母细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者术后。研究基于INDIGO试验，该试验为一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验，评估了Vorasidenib在331例患者中的疗效和安全性。主要终点是通过盲法独立中心审查（BICR）评估的影像学无进展生存期（PFS），结果显示HR为0.39（95% CI: 0.27-0.56，p < 0.0001），显示Vorasidenib显著延缓疾病进展。此外，常见不良反应包括疲劳、头痛、肌肉骨骼疼痛、腹泻、恶心、癫痫等，多数为低级别且可控。
背景知识
IDH突变在低级别胶质瘤（LGG）中高发，约70%-80%为IDH1突变，3%-5%为IDH2突变。这类突变在肿瘤发生中具有关键作用，并影响细胞代谢和组蛋白修饰，从而导致分化受阻和肿瘤发生。目前，对于术后低风险LGG患者，常规策略为观察或临床试验，而高风险患者则接受辅助化疗如PCV或替莫唑胺（TMZ）。然而，这些治疗方案伴随较大的毒性，且无法完全阻止肿瘤的恶性转化（MT），即进展为高级别胶质瘤，进而缩短生存期。Vorasidenib作为IDH1和IDH2突变酶的小分子抑制剂，通过降低2-羟基戊二酸（2-HG）水平，恢复细胞分化，从而延缓肿瘤进展。由于LGG具有较长的自然病程，使用安慰剂对照试验是可行的，且PFS作为终点在该疾病中具有临床意义。此外，该研究还支持将Vorasidenib扩展至青少年患者，尽管青少年数据有限，但基于体重的PK模拟和疾病相似性，FDA认为可合理外推至12岁以上患者。
研究方法与实验
INDIGO试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，评估Vorasidenib在331例术后携带IDH1或IDH2突变的Grade 2星形母细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者中的疗效和安全性。主要终点为BICR评估的PFS，次要终点包括TTNI、ORR、DOR、肿瘤生长速率和OS。安全性评估包括TEAE、SAE、剂量中断和停药原因。试验中患者按1:1随机分配至Vorasidenib 40 mg QD或安慰剂组，部分患者体重<40 kg接受20 mg QD剂量。研究还纳入了多个亚组分析，包括肿瘤类型（星形母细胞瘤或少突胶质细胞瘤）、手术类型（活检、次全切或全切）和突变类型（IDH1 vs. IDH2）等。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究确立了Vorasidenib作为IDH突变型LGG术后患者的首选靶向治疗，为患者提供了一种低毒、长期控制疾病进展的选择。未来研究可进一步评估其在更广泛患者群体中的应用，并探索联合治疗策略以提高疗效。此外，青少年长期使用安全性仍需进一步研究，FDA已要求上市后研究以评估其在该人群中的肝毒性及生长影响。
结语
Vorasidenib的批准标志着IDH突变型低级别胶质瘤（LGG）治疗的重要进展，这是首个专门针对该突变的靶向药物。基于INDIGO试验的高质量数据，Vorasidenib在术后患者中显著延长PFS，且安全性可控，为患者提供了一种新的治疗选择。尽管目前研究主要基于成人数据，但FDA基于PK模拟和疾病一致性，将适应症扩展至12岁及以上患者，同时要求上市后研究以进一步评估其安全性。该研究也为罕见肿瘤的随机对照试验设计提供了范例，支持未来在更广泛疾病中的靶向治疗开发。
