Alzheimer's & Dementia
Increased neuroplastic activity in the pathogenesis of Alzheimer’s disease
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该研究揭示神经可塑性相关蛋白GAP-43与阿尔茨海默病生物标志物的显著关联，特别是在存在AD风险因素的个体中。结果支持神经可塑性增加在AD发病机制中的作用，为早期病理事件提供新见解。
文献概述
本文《Increased neuroplastic activity in the pathogenesis of Alzheimer’s disease》，发表于Alzheimer's & Dementia杂志，回顾并总结了神经可塑性增加在阿尔茨海默病（AD）发病机制中的作用。研究通过分析161名非痴呆老年人的脑脊液（CSF）样本，探讨了GAP-43（神经可塑性标志物）与AD生物标志物（Aβ42/40、p-tau）及神经退行性变（tau）的横断面和纵向关联，发现较高的神经可塑性水平与AD病理标志物显著相关，尤其在AD风险人群中更为明显。
背景知识
阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白异常磷酸化。尽管已有研究在靶向这些蛋白方面取得一定进展，但AD的发病机制仍未完全阐明。神经可塑性，即大脑在学习、经验或损伤后重新组织神经连接的能力，被认为可能在AD中起关键作用。已知的AD风险因素如年龄增长、APOE ε4基因型、低雌激素水平等可能增加神经可塑性活动的细胞负担，使原本适应性的神经可塑性过程转变为有害。本研究通过测量脑脊液中GAP-43的水平，探讨其与AD生物标志物（Aβ42、p-tau、tau）的关系，特别是在不同AD风险人群中的差异。研究还进一步分析了GAP-43与多种AD风险因素（如性别、认知状态、APOE ε4携带状态、脑血管风险、淀粉样蛋白阳性）的交互作用，为理解AD早期发病机制提供了新视角。
研究方法与实验
研究纳入了161名非痴呆老年人，数据来自Vanderbilt Memory and Aging Project的纵向观察性研究。参与者在基线及18个月、3年、5年随访时接受脑脊液采集，测量Aβ42、Aβ40、t-tau、p-tau及GAP-43水平。采用多元线性回归和线性混合效应模型分析基线GAP-43与AD生物标志物的横断面及纵向变化，同时调整年龄、性别、教育、种族、APOE ε4状态、脑血管风险及认知状态等协变量。研究进一步分析了GAP-43与AD风险因素的交互作用，包括性别、脑血管风险、认知状态、APOE ε4携带状态和淀粉样蛋白阳性状态。交互作用通过Wald检验进行评估，并按不同风险因素分层分析。此外，研究还进行了敏感性分析，排除极端值，以验证结果的稳健性，并采用Benjamini–Hochberg程序进行多重比较校正。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为神经可塑性增加在AD发病机制中的作用提供了有力支持，尤其是在风险人群中的早期阶段。研究结果提示，神经可塑性活动可能作为AD早期生物标志物或干预靶点。未来研究可进一步探索神经可塑性与AD风险因素的相互作用机制，开发针对神经可塑性调节的早期干预策略，以延缓AD病理级联的启动。此外，研究结果可能推动开发基于脑脊液GAP-43水平的个体化风险评估模型，为AD精准医疗提供新方向。
结语
本研究首次系统评估了神经可塑性标志物GAP-43在AD早期阶段与生物标志物的关联，揭示了神经可塑性活动增加在AD病理发生中的关键作用。研究发现，较高的GAP-43水平与更高水平的Aβ42、p-tau和tau蛋白相关，且在AD风险个体中更为显著。这些结果在调整协变量后依然稳健，表明神经可塑性可能在AD病理发展中起促进作用，特别是在存在AD风险因素的情况下。未来研究应进一步探索神经可塑性与AD病理相互作用的分子机制，并评估其作为早期干预靶点的潜力。
