J Immunother Cancer
CLEVER-1阻断重编程肿瘤相关巨噬细胞以克服胃癌抗PD-1治疗耐药
小赛推荐：
该研究揭示CLEVER-1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在胃癌中促进免疫逃逸并导致抗PD-1治疗耐药，靶向CLEVER-1可重编程TAMs，增强抗PD-1疗效，为胃癌免疫治疗耐药提供潜在解决方案。
文献概述
本文《CLEVER-1 blockade reprograms TAMs to overcome anti-PD-1 resistance in gastric cancer》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了CLEVER-1+ TAMs在胃癌中的免疫抑制作用及其对免疫治疗耐药的影响机制。研究进一步评估了CLEVER-1阻断剂bexmarilimab在重编程TAMs和增强抗PD-1疗效方面的潜力。
背景知识
胃癌是全球高发病率和高死亡率的恶性肿瘤之一，免疫检查点阻断（ICB）治疗在胃癌中疗效有限，部分原因在于肿瘤微环境（TME）中存在免疫抑制性TAMs。CLEVER-1（Common Lymphatic Endothelial and Vascular Endothelial Receptor-1）是一种由STAB1基因编码的清道夫受体，广泛表达于TAMs，其功能涉及脂质代谢和免疫调节。在胃癌进展过程中，CLEVER-1+ TAMs通过高表达IL-10和ARG1、抑制抗肿瘤免疫反应，导致治疗耐药。研究还发现，CLEVER-1阻断可降低PPARγ驱动的脂质代谢，增强抗原呈递和促炎因子分泌，从而恢复T细胞活化并增强抗PD-1疗效。该机制为胃癌免疫治疗耐药提供了新的干预靶点，并提示CLEVER-1+ TAMs可作为预后标志物和治疗反应预测指标。当前研究仍需进一步探索CLEVER-1+ TAMs在不同胃癌亚型中的表达模式、其在动物模型中的体内功能验证，以及与其他巨噬细胞靶向疗法（如CD47/SIRPα或CSF1R阻断）的联合策略。此外，CLEVER-1在维持免疫稳态中的作用提示其全身阻断可能伴随免疫相关不良反应，需在临床开发中加强安全性评估。
研究方法与实验
研究团队采用RNA测序、多色流式细胞术和多重免疫荧光技术，在转录组、表型和空间分布层面对CLEVER-1+ TAMs进行系统分析。通过体外共培养系统评估bexmarilimab对TAM功能的影响，包括抗原呈递能力、促炎因子分泌、T细胞激活等。此外，研究还使用离体胃癌组织块模型，验证CLEVER-1阻断与抗PD-1治疗的协同效应。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为靶向CLEVER-1+ TAMs以增强免疫治疗提供了理论依据，提示CLEVER-1可作为胃癌免疫治疗耐药的潜在生物标志物和治疗靶点。未来应探索其在多种肿瘤中的泛癌作用，并开发CLEVER-1靶向药物联合抗PD-1在临床中的应用。此外，需建立CLEVER-1阻断的安全性评估体系，特别是在自身免疫易感人群中。
结语
胃癌的免疫治疗耐药问题亟需新靶点的发现和干预策略的优化。Yu等人的研究揭示了CLEVER-1+ TAMs在胃癌进展和抗PD-1耐药中的关键作用，并提出bexmarilimab作为潜在治疗药物。该受体在多种肿瘤相关巨噬细胞中表达，其功能可能具有高度环境依赖性。未来研究需进一步验证其在多中心、多民族人群中的表达稳定性，评估CLEVER-1阻断与现有免疫治疗药物的协同效应，并探索其在其他CLEVER-1富集肿瘤（如胰腺癌、胆管癌）中的应用潜力。同时，CLEVER-1在维持外周免疫耐受中的作用提示临床开发需权衡其治疗潜力与潜在免疫副作用。
