Cellular & Molecular Immunology
IL33诱导成熟低密度中性粒细胞脂滴形成促进结直肠癌肝转移

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该研究揭示了IL33通过促进成熟低密度中性粒细胞的脂滴形成，进而维持其免疫抑制功能并促进结直肠癌肝转移的机制，为靶向IL33的免疫治疗提供了理论依据。

 

文献概述
本文《IL33-induced lipid droplet formation in mature low-density neutrophils drives colorectal cancer liver metastasis》，发表于《Cellular & Molecular Immunology》杂志，回顾并总结了结直肠癌肝转移过程中成熟低密度中性粒细胞（M-LDNs）的脂滴形成机制及其与肝星状细胞（HSCs）和免疫微环境的相互作用。研究进一步分析了M-LDNs中脂质代谢的调控机制，以及其对肿瘤细胞从静息状态到增殖状态的转变作用，最终提出靶向IL33可能成为结直肠癌肝转移的治疗策略。

背景知识
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球常见的恶性肿瘤之一，其转移特别是肝转移是患者死亡的主要原因。研究发现，肿瘤微环境中免疫细胞的代谢重编程在肿瘤免疫逃逸和转移中发挥关键作用。成熟低密度中性粒细胞（M-LDNs）是中性粒细胞的一个特殊亚群，其在CRC患者中积累中性脂质并具有免疫抑制功能，但其脂质积累的调控机制尚不清楚。肝星状细胞（HSCs）在肝纤维化和转移前微环境中被激活，分泌多种细胞因子，包括IL33，可能影响M-LDNs的功能。本研究旨在揭示HSCs如何通过IL33调控M-LDNs的脂滴形成及其对CRC肝转移的影响，为开发新的治疗靶点提供依据。

 

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研究方法与实验
研究团队通过分析CRC患者外周血和肝转移组织中的M-LDNs脂质水平，建立小鼠CRC模型并检测不同阶段的中性粒细胞脂质积累。利用流式细胞术、qPCR、脂质组学分析、基因敲除及中和抗体实验，研究IL33、DGAT1/2、PPARγ等分子在M-LDNs脂质合成和功能维持中的作用。通过Transwell实验、脂质转移实验、体外药物干预及动物模型验证，进一步解析M-LDNs如何促进静息肿瘤细胞的再激活及脂质代谢在其中的作用。

关键结论与观点

• 成熟低密度中性粒细胞（M-LDNs）在结直肠癌进展过程中积累中性脂质，其脂质代谢受肝星状细胞（HSCs）分泌的IL33调控，涉及mTOR/PPARγ/DGAT1/2信号通路。
• IL33通过激活HSCs，促进DGAT1/2依赖的脂滴形成，维持M-LDNs的存活和免疫抑制功能，从而抑制T细胞增殖并促进CRC肝转移。
• 中性粒细胞来源的脂质通过促进肿瘤细胞的β-氧化和促肿瘤类二十烷酸合成，诱导静息肿瘤细胞的再激活，促进肝转移。
• 靶向IL33可有效抑制中性粒细胞脂质合成，减少肝转移病灶形成，增强免疫治疗效果。
• 研究还发现葡萄糖水平在M-LDNs脂质积累中具有协同作用，进一步支持其代谢适应性。

研究意义与展望
本研究首次揭示了M-LDNs在结直肠癌肝转移中的脂质代谢机制，并建立了IL33/DGAT1/2作为潜在治疗靶点。未来可进一步研究靶向中性粒细胞脂质积累的治疗策略，以及其在其他癌症转移中的通用性，从而为癌症免疫微环境调控提供新方向。

 

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结语
本研究系统揭示了成熟低密度中性粒细胞在结直肠癌肝转移中的关键作用，特别是其脂滴形成机制受IL33调控。M-LDNs通过脂质积累获得免疫抑制功能，并将脂质转移至肿瘤细胞，诱导其从静息状态重新激活，从而促进肝转移。研究不仅提供了新的治疗靶点，也为免疫代谢在肿瘤转移中的作用提供了深入理解。未来，靶向IL33或抑制DGAT1/2可能成为有效干预结直肠癌肝转移的策略，并可结合免疫治疗以增强疗效。

 

Yuchen Zhang, Suyue Yu, Dina Yeernuer, Aiguo Lu, and Jingkun Zhao. IL33-induced lipid droplet formation in mature low-density neutrophils drives colorectal cancer liver metastasis. Cellular and Molecular Immunology.