Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
免疫检查点调控癌症干细胞与抗肿瘤免疫反应的相互作用

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本综述系统分析了癌症干细胞（CSCs）在免疫检查点（ICPs）介导的免疫逃逸中的作用，揭示了多个新兴ICPs如B7-H3、B7-H4、CD200、CD155、VISTA、TIGIT、CD47、CD70、CEACAMs和galectins在CSCs免疫逃逸机制中的调控作用，为癌症免疫治疗耐药性研究提供新靶点。

 

文献概述
本文《The role of immune checkpoints in modulating cancer stem cells anti-tumor immune responses: implications and perspectives in cancer therapy》，发表于Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志，回顾并总结了癌症干细胞（CSCs）与免疫检查点（ICPs）之间的相互作用及其在免疫逃逸中的机制，特别聚焦于PD-1/PD-L1、CTLA-4、B7-H3、B7-H4、CD200、CD155、VISTA、TIGIT、CD47、CD70、CEACAMs和galectins等ICPs在CSCs中的表达及其功能。文章强调，CSCs因其干性特征和免疫逃逸能力，是导致肿瘤复发和治疗耐药的重要因素，而靶向这些ICPs可能为增强抗肿瘤免疫治疗效果提供新策略。

背景知识
癌症干细胞（CSCs）是一类具有自我更新、多能分化能力的肿瘤细胞亚群，其存在与肿瘤进展、治疗抵抗性和免疫逃逸密切相关。传统的癌症治疗如化疗和放疗主要靶向快速增殖的肿瘤细胞，而CSCs因其低增殖活性和高DNA修复能力而得以存活，从而导致复发。免疫检查点分子（ICPs）是细胞膜表面调控免疫反应的分子，其在肿瘤细胞上的异常表达可抑制T细胞活性，促进免疫逃逸。尽管PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂在部分肿瘤中取得突破，但耐药性仍是主要挑战，尤其在高表达CSCs的肿瘤中。因此，识别并靶向CSCs中特异表达的ICPs，结合新型免疫治疗方案，有望克服耐药并增强疗效。当前研究正集中于多组学分析、单细胞测序和动物模型验证，以揭示CSCs与ICPs的复杂调控网络。

 

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研究方法与实验
作者通过文献综述和生物信息学分析，系统总结了多种CSCs富集方法（如FACS、MACS、SP分选、球体形成、RNA测序）及其优缺点，重点探讨了不同ICPs在多种癌症CSCs中的表达模式及其与干性特征、免疫逃逸的关联。研究团队还分析了ICPs在CSCs中的调控机制，包括信号通路（如Wnt/β-catenin、Notch、HIF-1α、EGFR）的交叉调控和表观遗传修饰。此外，作者讨论了CSC免疫表型的异质性、ICPs表达的表观调控、下游信号传导及其在免疫逃逸和治疗耐药中的作用。

关键结论与观点

• CSCs通过高表达多种免疫检查点分子（如PD-L1、B7-H3、CD47、CD200、CEACAMs、galectin-3等）及分泌免疫抑制因子（如TGFβ、IL-10、IL-13）逃逸免疫监视。
• 免疫检查点抑制剂（ICIs）对CSCs的清除作用有限，导致原发或获得性耐药，提示需开发多靶点联合治疗策略。
• ICPs如CD47、B7-H3、CEACAMs等在CSCs中高表达，通过调控干性相关通路（如Notch、Wnt、EGFR、HIF-1α）促进自我更新、上皮间质转化（EMT）和肿瘤侵袭。
• 阻断CD47可增强巨噬细胞吞噬CSCs，靶向B7-H3或CEACAM1可抑制CSCs自我更新，提示其作为治疗靶点的潜力。
• ICPs的表达受表观遗传、缺氧微环境、细胞因子等多因素调控，且不同癌症中CSCs的ICP谱差异显著，提示个体化治疗的必要性。
• 研究提出，联合靶向CSCs标志物与ICPs可能提高免疫治疗疗效，减少复发风险。

研究意义与展望
该研究为癌症免疫治疗耐药机制提供了新视角，提示CSCs的ICP表达谱可作为预后标志物，并指导治疗策略。未来研究应结合单细胞测序、类器官模型和人源化小鼠，进一步解析CSCs-ICPs互作网络，开发新型双特异性抗体、CAR-T及纳米载体递送系统以特异性靶向CSCs。

 

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结语
本研究系统解析了癌症干细胞在免疫检查点介导免疫逃逸中的机制，强调了除PD-1/PD-L1外，其他ICPs（如B7-H3、CD47、CEACAMs、Galectin-3等）在CSCs中的关键作用。这些分子不仅促进干性特征和肿瘤侵袭，还影响免疫微环境和治疗响应。因此，靶向CSCs特异ICPs的治疗策略可能提高免疫治疗的持久性和广谱性。此外，作者呼吁进一步研究CSCs的免疫表型、ICPs的调控机制及潜在生物标志物的筛选，以推动个体化癌症免疫治疗的精准化发展。该综述为开发新型抗CSCs免疫疗法提供了理论基础，并提示未来需整合多组学、人源化模型及临床数据以验证ICP靶点的转化潜力。

 

Ola J Hussein, Menatallah Rayan, Tasnim R Matarid, Cristina Maccalli, and Hesham M Korashy. The role of immune checkpoints in modulating cancer stem cells anti-tumor immune responses: implications and perspectives in cancer therapy. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR.