Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
cGAS–STING通路激活提升免疫检查点阻断疗效
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本文系统综述了cGAS–STING通路在肿瘤免疫治疗中的作用机制，特别是在与免疫检查点抑制剂联合使用时的协同抗肿瘤效应。文章整合了多项临床前与早期临床试验数据，深入探讨了该组合策略在克服肿瘤耐药性、改善免疫微环境中的潜力与挑战，为后续研究提供了重要理论基础。
文献概述
本文《Bridging innate and adaptive tumor immunity: cGAS–STING pathway activation to potentiate immune checkpoint blockade》，发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》杂志，回顾并总结了cGAS–STING通路在免疫检查点抑制联合治疗中的作用机制、临床前研究进展及早期临床试验结果。文章还探讨了该通路在不同类型肿瘤中的响应差异、肿瘤微环境相关耐药机制及其安全性问题，为未来肿瘤免疫治疗策略提供重要参考依据。
背景知识
cGAS–STING通路是先天免疫的重要组成部分，通过识别胞质DNA诱导I型干扰素（IFN-I）和促炎因子的表达，从而促进T细胞浸润、树突状细胞成熟及抗原呈递。然而，许多肿瘤呈现“冷”表型，缺乏有效免疫细胞浸携，导致免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效受限。cGAS–ST1激活可将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，增强免疫原性，提高ICIs疗效。文章进一步讨论了该通路在不同肿瘤模型中的激活机制、与PD-1/PD-L1、CTLA-4等检查点通路的协同作用，以及当前临床试验中的应用进展与安全性问题，为肿瘤免疫治疗的联合策略提供了系统性理论支持。
研究方法与实验
本文主要基于临床前动物模型及早期临床试验，评估不同STING激动剂（包括CDN与非CDN类）与免疫检查点抑制剂（如PD-1、CTLA-4阻断剂）联合使用的抗肿瘤效果。实验模型包括三阴性乳腺癌（4T1）、黑色素瘤（B16-F10）及结直肠癌等，采用流式细胞术、免疫组化、qPCR等技术分析肿瘤微环境中T细胞、NK细胞、树突状细胞及巨噬表型变化，并通过分子检测手段验证IFN-I、CXCL9/10、IL-6等促炎因子的表达变化。此外，文章还总结了STING激动剂的递送系统（如脂质纳米颗粒、外泌体）及不同给药途径（如瘤内注射、系统性给药）对疗效的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
本文系统性分析了cGAS–STING通路在肿瘤免疫治疗中的关键作用，强调其作为联合免疫治疗策略的潜力靶点。未来研究应聚焦于精准患者分层、优化激动剂递送系统、调控免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）及血管正常化，以提高疗效并降低免疫相关毒性。此外，结合单细胞测序、空间转录组等前沿技术，可更全面解析肿瘤微环境动态，推动个体化肿瘤免疫治疗策略的开发。
结语
综上所述，cGAS–STING通路的激活在重塑肿瘤微环境、增强抗肿瘤免疫应答中展现出显著潜力。其与免疫检查点抑制剂的协同作用已在多个临床前模型中得到验证，并进入早期临床试验阶段。然而，由于肿瘤内在耐药机制、免疫抑制微环境及治疗相关毒性，该策略仍面临疗效受限的挑战。未来应进一步探索组织特异性激动剂递送、基因调控网络干预及免疫抑制细胞靶向策略，以提升该组合疗法的临床转化价值。同时，结合多组学技术与生物信息学分析，将有助于识别响应人群并优化治疗方案，从而推动该通路在肿瘤免疫治疗中的精准应用。
