Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
FOXM1/NEDD4L轴调控EGFR蛋白降解并克服奥希替尼耐药
小赛推荐：
该研究首次揭示FOXM1作为NEDD4L的上游转录因子，通过抑制NEDD4L表达，促进EGFR蛋白稳定性，从而导致EGFR驱动的肺腺癌生长及奥希替尼耐药。研究进一步发现FDA批准的药物verteporfin可作为FOXM1抑制剂，有效恢复NEDD4L表达并促进EGFR降解。该研究为EGFR突变型肺腺癌患者提供新的联合治疗策略，具有重要的临床转化潜力。
文献概述
本文《Activating NEDD4L suppresses EGFR-driven lung adenocarc0inoma growth via facilitating EGFR proteasomal degradation》，发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》杂志，回顾并总结了EGFR突变驱动肺腺癌（LUAD）的分子机制及其对靶向治疗耐药的潜在策略。该研究发现，NEDD4L作为E3泛素连接酶，可促进EGFR的蛋白酶体降解，从而抑制肿瘤生长。而转录因子FOXM1可结合至NEDD4L启动子区域，抑制其表达，进而导致EGFR稳定性和奥希替尼耐药。研究进一步通过虚拟筛选发现verteporfin可靶向抑制FOXM1，从而恢复NEDD4L介导的EGFR降解。该研究为EGFR突改的LUAD提供新的治疗策略，尤其是针对奥希替尼耐药患者。
背景知识
肺腺癌（LUAD）是肺癌中最常见的亚型，其中EGFR突变（如外显子19缺失、L858R）是主要驱动因素。目前，EGFR-TKIs（如奥希替尼）是EGFR突变LUAD的一线治疗，但耐药仍是主要障碍。研究显示，EGFR扩增和耐药突变（如C797S）可导致奥希替尼失效。因此，靶向EGFR蛋白稳定性，尤其是泛素-蛋白酶体系统，成为克服耐药的新方向。NEDD4L作为NEDD4家族E3泛素连接酶，已被报道在多种肿瘤中低表达并影响预后。本研究首次揭示NEDD4L在LUAD中通过促进EGFR降解抑制肿瘤生长。同时，FOXM1作为调控增殖的关键转录因子，在多种肿瘤中高表达并促进耐药。研究进一步揭示其通过抑制NEDD4L表达促进EGFR稳定性和耐药，为LUAD治疗提供新的分子靶点。此外，作者通过虚拟筛选发现verteporfin可有效抑制FOXM1，从而恢复NEDD4L表达并促进EGFR降解，为临床提供潜在联合治疗策略。
研究方法与实验
研究团队首先通过UbiBrowser 2.0数据库预测可能靶向EGFR的E3泛素连接酶，筛选出NEDD4L作为关键候选。随后在多种LUAD细胞系中验证NEDD4L对EGFR蛋白表达的影响，并通过ChIP、双荧光素酶报告系统确认FOXM1结合至NEDD4L启动子并抑制其表达。通过虚拟筛选及分子对接，发现verteporfin可有效抑制FOXM1，进而上调NEDD4L并促进EGFR降解。研究进一步在细胞模型及动物模型中验证NEDD4L过表达及FOXM1抑制对LUAD生长及奥希替尼耐药的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示FOXM1/NEDD4L轴在EGFR驱动LUAD中的核心调控机制，为靶向EGFR蛋白稳定性提供新思路。同时，发现verteporfin这一FDA批准药物可作为FOXM1抑制剂，具有快速临床转化潜力。未来可进一步探索该轴在EGFR突变患者中的表达特征，并评估verteporfin在临床中的疗效及安全性，为LUAD患者提供新的个体化治疗选择。
结语
本研究系统揭示了FOXM1/NEDD4L轴在EGFR驱动肺腺癌生长及耐药中的关键作用。通过泛素连接酶数据库筛选及实验验证，发现NEDD4L可有效促进EGFR及其耐药突变体的降解，而FOXM1则通过抑制NEDD4L表达，稳定EGFR并促进耐药。进一步通过虚拟筛选及动物模型验证，发现FDA批准药物verteporfin可作为FOXM1抑制剂，有效恢复NEDD4L表达，促进EGFR降解，并在单药及联合治疗中均显示出显著抗肿瘤活性。该研究不仅拓展了EGFR蛋白稳定性调控机制，也为EGFR突变型LUAD患者提供新的治疗策略，尤其是对奥希替尼耐药患者具有重要转化价值。
