Nature Neuroscience
星形胶质细胞与小胶质细胞的昼夜节律基因表达图谱揭示阿尔茨海默病病理或衰老中的细胞特异性重编程

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该研究首次系统性地绘制了星形胶质细胞和小胶质细胞在健康、阿尔茨海默病病理和衰老条件下的昼夜节律翻译组，揭示了胶质细胞在疾病和衰老中的功能变化，为神经退行性疾病的节律调控研究提供新视角。

 

文献概述
本文《A glial circadian gene expression atlas reveals cell-type and disease-specific reprogramming in response to amyloid pathology or aging》，发表于《Nature Neuroscience》杂志，回顾并总结了星形胶质细胞和小胶质细胞在健康、阿尔茨海默病（AD）病理及衰老条件下昼夜节律基因表达的细胞类型特异性重编程。研究使用TRAP和RiboTag技术，以高时间分辨率分析不同脑细胞的翻译组，揭示了核心昼夜节律钟基因在疾病模型中保持稳定，而其他功能相关基因如自噬、溶酶体功能和炎症通路则出现显著节律变化。文章还发现，小胶质细胞的氧化应激和吞噬功能存在昼夜波动，且在人类AD患者中OXPHOS通路节律丧失，提示小鼠与人类在节律调控机制上的保守性。

背景知识
昼夜节律是生物体24小时周期性基因表达、生理功能和行为变化的基础，受核心生物钟蛋白调控。已有研究表明，昼夜节律紊乱与神经退行性疾病如阿尔茨海默病密切相关，但此前多数组学研究依赖于整体皮层组织，缺乏细胞类型特异性解析。星形胶质细胞和小胶质细胞在中枢神经系统中承担重要功能，包括代谢支持、突触修剪、炎症调节和蛋白稳态，但其昼夜节律表达在健康与疾病状态下的变化尚未被系统研究。本研究通过基因编辑小鼠模型（AstroTRAP和mgRiboTag）结合APP/PS1模型，首次在单细胞水平解析了胶质细胞的昼夜节律转录组，揭示了AD相关基因的节律性变化，为理解昼夜节律在神经退行性疾病的病理机制提供新方向。

 

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研究方法与实验
研究团队使用TRAP（translating ribosome affinity purification）和RiboTag方法，分别富集星形胶质细胞和小胶质细胞的核糖体相关mRNA，结合RNA-seq技术分析昼夜节律翻译组。小鼠在恒定黑暗条件下采样，每2或4小时收集一次组织样本，并进行批次校正和整合分析。通过RAIN算法识别节律基因，使用compareRhythms工具比较不同条件下的节律变化。此外，研究还利用人类ROSMAP队列的单核RNA-seq数据验证小鼠模型中的节律性变化，特别是在OXPHOS通路中的表达模式。

关键结论与观点

• 星形胶质细胞和小胶质细胞的昼夜节律翻译组具有高度细胞特异性，并在AD病理或衰老条件下发生显著重编程。
• 在APP/PS1小鼠模型中，大量原本节律性表达的基因（如自噬和溶酶体通路基因）失去昼夜节律，而炎症相关基因（如Nfkbia、Ccl4）获得节律性表达。
• 核心昼夜节律钟基因（如Per2、Arntl）在AD病理中保持节律，提示核心钟机制相对稳定。
• 小胶质细胞的吞噬受体Mertk和溶酶体基因（如Lamp1、Ctsl）在APP小鼠中表现出傍晚高表达，与体内实验中傍晚小胶质细胞吞噬Aβ斑块效率更高一致。
• 在衰老小鼠中，星形胶质细胞的自噬相关基因（如Atg10、Ulk1）和mTOR通路基因获得节律性表达，而小胶质细胞的OXPHOS通路节律性在衰老中显著减弱。
• 人类AD患者的小胶质细胞中OXPHOS通路节律性同样丧失，表明小鼠与人类在节律调控机制上具有保守性。

研究意义与展望
本研究揭示了胶质细胞在昼夜节律控制下的功能动态，并指出AD病理或衰老条件下节律基因表达的重编程现象，为昼夜节律在神经退行性疾病和衰老中的作用提供了新的分子机制。未来可进一步探索昼夜节律调节在疾病早期诊断和治疗中的应用，如靶向节律性基因表达或调控小胶质细胞功能以延缓Aβ沉积。

 

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结语
本研究通过高时间分辨率的TRAP和RiboTag技术，首次在单细胞水平揭示了星形胶质细胞和小胶质细胞在健康、AD病理及衰老条件下的昼夜节律翻译组特征。研究发现，核心昼夜节律钟基因在疾病和衰老中保持稳定，而大量功能相关基因（如自噬、溶酶体、炎症、OXPHOS）表现出节律性重编程。这些节律性变化可能影响胶质细胞在蛋白稳态、氧化应激和Aβ清除中的功能，提示昼夜节律在神经退行性疾病中的重要作用。该数据集为昼夜节律在脑疾病研究中的应用提供了宝贵资源，也为未来基于节律调控的治疗策略奠定基础。

 

Patrick W Sheehan, Stuart B Fass, Darshan Sapkota, John D Fryer, and Erik S Musiek. A glial circadian gene expression atlas reveals cell-type and disease-specific reprogramming in response to amyloid pathology or aging. Nature Neuroscience.