Molecular Cancer
抗体药物偶联物在癌症治疗中的现状、挑战与未来方向

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该文章系统回顾了抗体药物偶联物（ADC）的发展历程，从第一代到第三代的技术演进，分析了其结构组成、作用机制和临床应用，同时探讨了当前面临的耐药性、毒性及肿瘤异质性等挑战。文章还展望了下一代ADC的发展趋势，如双特异性抗体、免疫刺激性载荷、纳米技术和AI辅助设计，为未来ADC研发提供全面指导。

 

文献概述
本文《抗体药物偶、技术路线等背景进行详细阐述。近年来，ADC作为靶向治疗的重要进展，通过抗体特异性识别与高效细胞毒素结合，显著提升抗肿瘤治疗指数。文章回顾了ADC的发展历程，从第一代不稳定连接子到第三代位点特异性偶联技术，同时强调了抗原识别、内化机制、载荷释放及免疫原性细胞死亡（ICD）等关键过程的作用。

背景知识
ADC是一种结合抗体靶向性和小分子细胞毒性药物的新型治疗策略，广泛用于血液系统和实体肿瘤。其核心结构包括单克隆抗体、连接子和细胞毒素，三者协同决定药代动力学、肿瘤选择性和治疗窗口。早期化疗药物因非特异性毒性限制了应用，而单克隆抗体虽提升靶向性但单一机制疗效有限。ADC的出现弥补了这两类药物的不足，通过特异性抗体将高效载荷递送至靶细胞内部，提升疗效并减少全身毒性。尽管已有15种FDA批准的ADC药物，其在实体瘤中的应用仍受限于抗原异质性、耐药机制和微环境屏障。因此，下一代ADC研发聚焦于双特异性设计、智能连接子、新型载荷（如TLR8/STING激动剂、PROTAC）及与免疫治疗的协同策略，以克服当前瓶颈。

 

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研究方法与实验
文章系统分析了ADC的三大核心组件：抗体、连接子和载荷。抗体选择主要基于FcRn介导的半衰期延长及ADCC等效应，常用靶点包括HER2、CD30、CD33和TROP2。连接子分为可裂解与不可裂解两类，其中可裂解连接子依赖肿瘤微环境中的酶、还原或酸性条件实现载荷释放，而不可裂解连接子依赖溶酶体降解。载荷主要分为微管抑制剂（如MMAE、DM1）、DNA损伤剂（如卡奇霉素、PBD二聚体）和新一代拓扑异构酶I抑制剂（如SN-38、deruxtecan），后者具有‘旁观者效应’，提升异质性肿瘤治疗效果。

关键结论与观点

• 第一代ADC受限于不稳定连接子和低DAR（药物-抗体比），导致毒性高且疗效有限。
• 第二代ADC引入可裂解连接子和高DAR（3-4），增强疗效并减少系统性毒性，代表药物如Adcetris®和Kadcyla®。
• 第三代ADC采用位点特异性偶联、肿瘤激活连接子和高渗透性载荷，实现更宽治疗窗，如Enhertu®和Trodelvy®。
• 耐药机制包括抗原丢失、溶酶体功能障碍及药物外排转运体上调，限制了疗效持久性。
• 毒性风险与连接子稳定性、载荷扩散及抗原表达谱相关，如ILD、神经病变和肝毒性。
• 下一代ADC研发聚焦双特异性抗体、免疫刺激载荷、PROTAC介导的蛋白降解及AI辅助设计，以提升靶向性并克服耐药。
• 组合策略包括与免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂和微环境调控剂联合，以增强协同抗肿瘤作用。

研究意义与展望
ADC作为精准治疗的关键进展，正在向多机制协同、免疫激活和智能递送方向演进。未来研究需结合生物标志物引导、AI优化设计和纳米ocarrier增强，以提升ADC在难治性肿瘤中的疗效。此外，优化诊断策略、改善耐药机制和提升旁观者效应是扩大ADC适应症的核心方向。

 

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结语
抗体药物偶联物（ADC）作为肿瘤靶向治疗的重要进展，已在血液瘤和部分实体瘤中展现出显著疗效。当前研究重点在于提升其治疗指数、减少毒性并克服耐药机制。通过结构优化、连接子智能化设计、新型载荷筛选及组合策略创新，下一代ADC有望在更广泛癌症类型中实现更优疗效。该研究系统总结了ADC的发展轨迹，为未来设计提供理论依据和方向指引，推动其从传统细胞毒药物向多维精准治疗平台转变。

 

Bonan Chen, Xiaohong Zheng, Jialin Wu, Ka Fai To, and Wei Kang. Antibody–drug conjugates in cancer therapy: current landscape, challenges, and future directions. Molecular Cancer.