Journal for Immunotherapy of Cancer
靶向NAT10克服鼻咽癌抗PD-1治疗耐药性
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本研究揭示了RNA乙酰化修饰在鼻咽癌免疫治疗耐药性中的关键作用，提出NAT10作为潜在治疗靶点，为免疫检查点抑制剂联合治疗策略提供新思路。
文献概述
本文《Targeting oncogenic acetyltransferase NAT10 to overcome anti-PD-1 resistance in nasopharyngeal carcinoma》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer，回顾并总结了鼻咽癌中RNA乙酰化修饰在免疫微环境调控中的作用，特别聚焦于NAT10通过DDX5/HMGB1轴增强肿瘤免疫逃逸的机制。文章进一步讨论了NAT10作为表观转录组调控因子在免疫治疗耐药中的潜力，并评估其作为联合治疗靶点的前景。
背景知识
鼻咽癌（NPC）是一种具有地域性高发的头颈癌，尤其在东南亚和中国南方地区。尽管免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）在NPC治疗中显示出一定疗效，但耐药性仍是临床一大挑战。表观转录组学研究显示，RNA修饰（如m6A、ac4C）在免疫调控中起重要作用，但ac4C修饰的研究相对较少。NAT10是催化ac4C修饰的唯一乙酰转移酶，其通过增强关键转录本的稳定性，促进免疫抑制因子HMGB1的表达，从而抑制T细胞功能。本研究基于基因编辑和药理抑制手段，揭示了NAT10在NPC中的调控网络，为克服抗PD-1耐药提供了新的策略。
研究方法与实验
研究团队通过慢病毒转导构建NAT10过表达细胞系，并使用CRISPR-Cas9技术建立NAT10敲除细胞模型。随后，采用小分子抑制剂remodelin干预NAT10乙酰转移酶活性，评估其对下游ac4C修饰水平及免疫微环境的影响。通过小鼠移植模型及基因表达分析，验证NAT10在肿瘤微环境中的调控机制，特别是其对HMGB1、DDX5等免疫抑制相关因子的调节作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次在NPC中建立RNA乙酰化与免疫治疗耐药性的分子联系，拓展了表观转录组在肿瘤免疫调控中的研究边界。未来可进一步探索NAT10抑制剂在体内模型中的药效、安全性，并开发针对ac4C修饰状态的生物标志物筛选体系，实现精准治疗。此外，该机制是否在其他肿瘤中具有普遍性也值得深入研究。
结语
本研究系统性解析了RNA乙酰转移酶NAT10在鼻咽癌免疫逃逸中的机制，提出其作为联合免疫治疗靶点的潜力。通过基因编辑和药理干预，研究团队展示了NAT10对肿瘤微环境中T细胞功能的重要调控作用，为克服抗PD-1耐药提供了新的分子策略。未来，建立基于ac4C修饰状态的分层体系，结合NAT10抑制剂的体内验证，将有助于推动个性化肿瘤免疫治疗的发展。
