Molecular Cancer
重塑肿瘤微环境：破解‘冷’肿瘤对免疫治疗耐受的机制与转化策略
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本文系统解析了免疫治疗耐受型‘冷’肿瘤的三大核心机制——camouflage（免疫伪装）、coercion（免疫抑制）和cytoprotection（细胞保护），并探讨了利用生物材料与代谢调控等新兴策略将‘冷’肿瘤转化为‘热’肿瘤的潜力，为提升免疫治疗响应提供了多组学和跨学科干预的新思路。
文献概述
本文《Turning cold tumors into hot tumors to ignite immunotherapy》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了肿瘤免疫治疗中‘冷’与‘hot’肿瘤表型的分子和细胞机制，并深入探讨了肿瘤微环境（TME）在决定免疫治疗效果中的核心作用。研究系统性地分类了‘cold’肿瘤的免疫逃逸机制，包括抗原呈递缺陷、免疫细胞招募障碍、物理屏障形成等，并进一步分析了免疫抑制网络、代谢重编程、神经-免疫轴调控等机制对免疫功能的负面影响。文章最终提出通过调控TME、改善T细胞功能等手段将‘cold’肿瘤转化为‘hot’肿瘤的治疗策略，为提升ICIs响应率提供理论支持。
背景知识
‘冷’肿瘤指缺乏T细胞浸润且具有免疫抑制微环境的肿瘤类型，常对免疫检查点抑制剂（ICIs）无响应，而‘热’肿瘤则具备较强的免疫细胞浸入和炎症环境，对ICIs响应良好。当前研究的挑战在于如何逆转‘cold’肿瘤的免疫排斥状态，恢复有效的抗肿瘤免疫应答。近年来，随着对肿瘤免疫循环（tumor-immunity cycle）的深入理解，以及对MHC-I、chemokine、T细胞招募、免疫代谢、神经免疫调控等机制的揭示，越来越多的干预手段被提出。例如，通过表观遗传调控、代谢干预、纳米载体递送、神经调节等方式，调控TME以增强免疫原性。此外，生物材料在重塑TME和增强免疫激活方面也展现出巨大潜力，为‘cold-to-hot’转化提供了新的技术路径。
研究方法与实验
该研究综合分析了多项机制，包括肿瘤细胞抗原呈递障碍、免疫细胞招募失调、物理屏障形成、免疫抑制细胞网络激活、代谢重编程以及神经-免疫轴调控等。通过系统文献回顾，作者梳理了各机制在‘cold’肿瘤中的作用，包括B2M突变、IRGQ介导的MHC-I降解、SUSD6介-lysoosomal降解、表观调控如H3K27me3、HDAC8介导的CCL4沉默等。同时，研究也整合了MDSC、Treg、TAN等细胞的免疫抑制功能，以及神经信号（如β-AR、CGRP）、节律调控、膜修复机制（如ESCRT）等在免疫逃逸中的作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为开发针对‘cold’肿瘤的免疫转化策略提供了系统性的机制框架，强调了多组学、跨学科干预在提升免疫治疗响应中的潜力。未来，结合生物材料递送、基因编辑、代谢调控、神经调节等技术，将为‘cold’肿瘤的临床转化提供更精准的治疗路径。此外，对肠道微生物组、节律调控、膜修复机制等新兴方向的深入探索，将有助于开发个体化免疫治疗策略，扩大ICIs在更多肿瘤类型中的适用性。
结语
本研究全面揭示了‘cold’肿瘤的三大核心机制，即camouflage（免疫伪装）、coercion（免疫抑制）和cytoprotection（细胞保护），并强调这些机制如何协同作用，使肿瘤逃逸免疫监视。通过分析多个信号通路、代谢调控节点和神经-免疫交互网络，作者提出了一系列潜在治疗干预手段，包括代谢调节、表观遗传药物、生物材料递送系统等。这些策略有望逆转‘cold’肿瘤的免疫抑制状态，增强T细胞浸润与功能，从而提升免疫治疗的响应率。未来，结合多组学和系统生物学方法，进一步优化‘cold-to-hot’转化路径，将为更广泛的癌症患者带来免疫治疗的希望。
