Nature Immunology
B细胞来源的LTα3和LTα1β2在TNF介导的肠炎中发挥不同作用
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该研究揭示了B细胞来源的LTα3在TNF介质肠炎中具有意想不到的保护性作用，而LTαβ2则主要参与三级淋巴oid结构的形成。这为炎症性肠病尤其是克罗恩病的系统性症状提供新的治疗思路。
文献概述
本文《Distinct roles for B cell-derived LTα3 and LTα1β2 in TNF-mediated ileitis》，发表于Nature Immunology杂志，回顾并总结了B细胞在TNFΔARE小鼠模型中通过LTα3和LTαβ2发挥的不同作用。LTαβ2主要参与淋巴组织结构的形成，而LTα3通过结合TNF受体对抗TNF介导的体重下降和肠道浆细胞减少，为克罗恩病相关系统性症状提供新的免疫调节机制。
背景知识
克罗恩病是一种常见的炎症性肠病（IBD），其特征包括透壁性肠炎、系统性症状如体重下降和肌肉萎缩。TNFΔARE小鼠模型被广泛用于研究TNF过表达引发的肠炎。LT（Lymphotoxin）是TNF超家族成员，通常以LTαβ2形式促进淋巴结和三级淋巴oid结构（TLS）的形成，而LTα3作为可溶性配体，可结合TNFR1和TNFR2，但其在肠炎中的作用长期被低估。本文通过基因编辑和中和抗体方法，系统性分析了LTα3和LTαβ2的不同功能，并揭示了LTα3在维持体重和肠道稳态中的保护性作用，为炎症与系统性疾病的交叉调控提供新机制。
研究方法与实验
研究人员通过骨髓嵌合体方法构建了B细胞缺失的TNFΔARE小鼠模型（μMT-TNFΔARE），并结合基因敲除（Lta−/−、Ltb−/−）和中和抗体（anti-LTα3）分析LTα3和LTαβ2的功能。通过组织染色、流式细胞术、代谢笼分析和单细胞RNA测序评估肠道炎症、免疫细胞浸润、TLS形成、体重变化和肌肉萎缩等表型。进一步使用Pigr−/−小鼠研究IgA分泌在肠炎中的作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统性地揭示LTα3在肠炎模型中的保护性作用，提示其可能成为调节TNF相关系统性炎症的新靶点。未来可进一步探索LTα3在人类克罗恩病中的表达水平及其与系统性症状的相关性，并开发针对LTα3的免疫调节疗法。
结语
该研究通过多种基因编辑和中和抗体策略，系统性地揭示了B细胞来源的LTα3在TNF驱动肠炎中的保护性作用。LTα3缺失导致肠炎加重、体重下降和肌肉萎缩，而LTβ缺失则主要影响TLS形成。这提示在克罗恩病治疗中，应考虑LTα3的免疫调节功能，避免非选择性靶向LT信号而加剧系统性症状。研究为未来开发针对LTα3的精准免疫调节疗法提供了理论依据。
