Leukemia
DOT1L与LSD1协同控制细胞分裂，为MPN治疗提供新策略
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该研究揭示了组蛋白甲基转移酶DOT1L在LSD1抑制剂治疗中扮演合成致死靶点的角色，为骨髓增殖性肿瘤（MPN）特别是处于急变期的患者提供了新的治疗策略。通过CRISPR-Cas9筛选，研究人员发现DOT1L的缺失显著增强了LSD1抑制剂诱导的细胞周期阻滞和凋亡，提示靶向DOT1L可能成为提升LSD1抑制剂疗效的有效手段。
文献概述
本文《The histone-methyltransferase DOT1L cooperates with LSD1 to control cell division in blast-phase MPN》，发表于《Leukemia》杂志，回顾并总结了DOT1L在急变期骨髓增殖性肿瘤（MPN）中的关键作用，特别是在与LSD1抑制剂协同诱导细胞周期阻滞和凋亡方面。研究通过基因编辑和药物干预手段，系统评估了DOT1L缺失对MPN细胞命运的影响，并揭示了其非经典功能。
背景知识
骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一类起源于骨髓细胞的血液系统恶性肿瘤，通常由JAK2、MPL或CALR基因突变驱动。在急变期（blast-phase），MPN细胞常携带TP53突变，导致治疗耐药性和不良预后。LSD1（赖氨酸特异性脱甲基酶1）是表观遗传调控的重要因子，其抑制剂如Bomedemstat和GSK2879552已被用于临床试验，显示一定疾病缓解潜力。然而，其在晚期MPN中的疗效受限，亟需联合治疗策略。DOT1L是催化组蛋白H3K79甲基化的唯一酶，通常在KMT2A重排性白血病中起促癌作用，但其在MPN中的功能尚不明确。本研究填补了这一空白，系统揭示了DOT1L在LSD1抑制剂处理下对MPN细胞的合成致死关系，并提出靶向DOT1L可有效增强LSD1抑制剂疗效的新机制。
研究方法与实验
1. 研究人员在HEL细胞中进行了基于EPIKOL sgRNA文库的CRISPR-Cas9筛选，识别在LSD1抑制剂处理下对细胞存活至关重要的基因。
2. 构建DOT1L基因敲除HEL细胞系，并通过细胞竞争实验、异种移植模型评估其对细胞适应性和白血病发生的影响。
3. 利用RNA测序分析DOT1L缺失对转录组的影响，结合ChIP-seq分析DOT1L与LSD1在基因调控元件上的共定位情况。
4. 评估DOT1L缺失对LSD1抑制剂敏感性的影响，包括剂量反应实验、细胞周期分析及凋亡检测。
5. 在原代MPN急变期患者细胞中验证DOT1L敲低与LSD1抑制剂的协同效应。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究揭示了DOT1L在MPN急变期的非经典功能，并提出其可作为LSD1抑制剂治疗的合成致死靶点。靶向DOT1L（如通过蛋白降解或RNA干扰）可能有效增强LSD1抑制剂在高侵袭性MPN中的疗效。未来研究可探索DOT1L靶向降解剂在临床前模型中的应用，并评估其在联合治疗中的安全性与有效性。
结语
这项研究首次揭示了DOT1L在LSD1抑制剂治疗MPN急变期细胞中的关键作用，提出其缺失可显著增强LSD1抑制剂诱导的细胞周期阻滞与凋亡。研究团队通过基因编辑、异种移植、转录组和染色质免疫共沉淀等多组学手段，系统解析了DOT1L与LSD1在增强子区域的协同调控机制，并指出DOT1L的催化活性在该过程中并非必需。这一发现为MPN尤其是TP53突变型患者提供了新的治疗策略，提示未来开发DOT1L靶向降解剂或RNA干扰疗法可能成为提升LSD1抑制剂疗效的关键。
