Molecular Cancer
新型程序性细胞死亡机制在乳腺癌治疗中的研究进展
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该研究系统总结了铁死亡、铜死亡、二硫键应激性细胞死亡及焦亡等新型程序性细胞死亡（PCD）在乳腺癌中的分子机制与调控网络，探讨了其在克服治疗耐药性、重塑肿瘤免疫微环境中的潜力，为精准医学提供了理论基础。
文献概述
本文《Advances in novel cell death mechanisms in breast cancer: intersecting perspectives on ferroptosis, cuproptosis, disulfidptosis, and pyroptosis》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了多种程序性细胞死亡机制在乳腺癌治疗中的研究进展。文章详细分析了铁死亡、铜死亡、二硫键应激性细胞死亡及焦亡的分子通路、与乳腺癌亚型的关联、以及潜在干预策略，强调了其在治疗耐药和免疫微环境调控中的作用。
背景知识
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其治疗面临耐药性和肿瘤异质性的挑战。传统程序性细胞死亡如凋亡在治疗耐药情况下难以有效激活，因此近年来研究聚焦于非凋亡性程序性细胞死亡，包括铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）、二硫键应激性细胞死亡（disulfidptosis）和焦亡（pyroptosis）。这些机制通过独特的生化通路诱导癌细胞死亡，尤其在三阴性及HER2阳性亚型中展现出治疗潜力。例如，铁死亡通过脂质过氧化物积累诱导细胞死亡，铜死亡则依赖于铜离子介导的线粒体毒性，而焦亡通过Gasdermin蛋白孔道形成及炎症因子释放增强抗肿瘤免疫。尽管这些机制在临床前模型中显示出疗效，但仍需进一步研究其在不同亚型中的调控差异，以及如何优化其靶向策略以实现精准治疗。
研究方法与实验
文章系统性分析了铁死亡、铜死亡、二硫键应激性细胞死亡和焦亡在乳腺癌中的分子机制，利用体外和体内模型验证相关调节蛋白（如GPX4、FDX1、SLC7A11、GSDMD）的功能。研究团队结合多组学分析，评估这些死亡机制在不同亚型中的表达差异及其与治疗响应的关系。此外，文章还讨论了靶向这些机制的小分子诱导剂（如RSL3、Erastin、Elesclomol）及纳米递送系统的临床转化潜力。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为乳腺癌精准治疗提供了新的理论框架，强调不同PCD机制在肿瘤微环境重塑和免疫治疗增敏中的作用。未来需进一步开发组织特异性调控工具及动态生物标志物，以实现不同PCD机制的协同诱导。此外，联合治疗策略（如铁死亡+焦亡）可能成为克服耐药性与异质性的关键。
结语
综上所述，铁死亡、铜死亡、二硫键应激性死亡及焦亡等新型程序性细胞死亡机制为乳腺癌治疗提供了新靶点，尤其在耐药性与免疫逃逸方面。这些机制在不同分子亚型中表现出显著异质性，提示个性化干预策略的必要性。尽管已有小分子诱导剂进入临床前研究，但如何实现精准调控、避免正常组织毒性仍是主要挑战。未来，结合多组学分析与纳米递送系统，有望实现程序性细胞死亡的亚型特异性激活，为乳腺癌治疗提供新的突破口。
