Advanced Functional Materials
可重构核酸纳米颗粒用于响应细胞内疾病标志物的RNAi治疗
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本研究开发了一种可重构的核酸纳米颗粒（recNANPs），通过条件性释放RNAi诱导剂，实现对KRAS突变等疾病标志物的响应性治疗。该系统具有非免疫刺激性、延长基因沉默效果，并可与化疗药物联合使用，为个性化、安全的RNAi治疗提供了新策略。
文献概述
本文《Reconfigurable Nucleic Acid Nanoparticles with Therapeutic RNAi Responses to Intracellular Disease Markers》，发表于《Advanced Functional Materials》杂志，回顾并总结了一种新型可重构核酸纳米颗粒系统，该系统可在识别细胞内疾病标志物如KRAS突变后释放RNAi治疗分子。文章展示了该系统在2D和3D细胞模型中的有效性，并探讨了其在个性化治疗和联合用药中的潜力。
背景知识
RNA干扰（RNAi）疗法已被广泛研究，其通过特异性抑制致病mRNA的表达，成为癌症治疗中的重要手段。然而，传统RNAi疗法缺乏对疾病特异性激活的控制，导致潜在的脱靶效应和系统毒性。本研究基于分子信标（MBs）与RNAi诱导剂的模块化设计，提出了一种新型可重构核酸纳米颗粒（recNANPs），可在识别KRAS G12D突变后释放针对Survivin的siRNA，从而实现疾病特异性RNAi激活。该系统具备模块化、可扩展性和适应性，为未来开发响应不同疾病标志物的智能纳米系统提供了基础。此外，该系统在3D类器官模型中表现出良好的穿透性，并可与化疗药物联用以增强疗效，为RNAi治疗的临床转化提供了新的思路。
研究方法与实验
研究通过化学合成四个寡核苷酸链组装recNANPs，其中DNA链2包含与KRAS G12D突变互补的MB结构以及与DS RNA链1的互补区域。通过native-PAGE和AFM验证其结构稳定性与靶标响应性。在不同温度下孵育后，研究评估了recNANPs在KRAS高表达（PANC-1）和低表达（HEK-293FT）细胞中的转染效率、Survivin沉默效果以及细胞死亡情况。此外，研究还评估了recNANPs在3D类器官模型中的积累与沉默效果，并测试其与不同化疗药物（吉西他滨、阿霉素、顺铂）的联合作用。最后，研究评估了recNANPs在人外周血单核细胞（PBMCs）中的免疫识别与细胞因子释放情况，以评估其安全性。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为RNAi治疗提供了一种智能、可编程的纳米平台，通过疾病标志物触发RNAi释放，实现治疗的时空控制。未来优化将聚焦于提高突变识别的特异性、增强稳定性，并探索其在更多疾病模型中的应用。该系统有望在癌症、炎症疾病及合成生物学中广泛用于精准治疗开发。
结语
本研究成功开发了一种新型可重构核酸纳米颗粒（recNANPs），该系统可响应KRAS等疾病标志物，在细胞内释放RNAi诱导剂，实现Survivin沉默和细胞凋亡。recNANPs在KRAS高表达细胞中表现出优越的沉默效果，并可与化疗药物协同增强治疗效果。此外，其模块化设计允许快速更换治疗序列，为多种疾病提供适应性治疗平台。该研究为RNAi治疗的精准激活提供了新的工具，并为未来开发响应细胞内微环境的智能纳米系统奠定了基础。
