Immunity
MLL3突变通过HIF1α促进Treg细胞浸润加速乳腺癌进展
小赛推荐：
本研究揭示了MLL3缺失通过稳定HIF1α，增强肿瘤细胞分泌CCL2，促进CCR2+ Treg细胞浸入肿瘤，从而建立免疫抑制性肿瘤微环境。该机制为MLL3突变相关乳腺癌提供了新的免疫治疗靶点。
文献概述
本文《Mutations in MLL3 promote breast cancer progression via HIF1α-dependent intratumoral recruitment and differentiation of regulatory T cells》，发表于Immunity杂志，回顾并总结了MLL3突变在乳腺癌中通过HIF1α-CCL2-CCR2轴招募调节性T细胞（Treg），并促进其分化为免疫抑制性效应细胞，从而加速肿瘤免疫逃逸。研究还提出靶向ICOS和GITR可有效抑制Treg细胞并减缓肿瘤进展，为MLL3突变型乳腺癌提供了潜在的治疗策略。
背景知识
MLL3（也称为KMT2C）是组蛋白甲基转移酶家族成员，其功能缺失突变在多种癌症中频繁出现，特别是在乳腺癌中约27%的患者携带MLL3失活突变，且与较差预后相关。MLL3通过单甲基化H3K4和乙酰化H3K27来调控染色质状态，影响基因表达。HIF1α是缺氧反应的核心转录因子，其稳定性受赖氨酸甲基化调控。MLL3缺失导致HIF1α赖氨酸甲基化减少，从而增强其稳定性，促进CCL2分泌，招募CCR2+ Treg细胞至肿瘤微环境。Treg细胞通过分泌TGFβ和IL-10等免疫抑制因子，建立免疫耐受，促进肿瘤免疫逃逸。本研究基于小鼠乳腺干细胞模型，结合Pik3ca激活和Trp53缺失，系统解析MLL3突变在肿瘤发生及免疫微环境中的作用，并评估靶向ICOS/GITR的治疗潜力。
研究方法与实验
研究团队利用基因编辑技术构建携带Pik3caH1047R、Trp53−/−和Mll3缺失（MP5）的小鼠乳腺干细胞（MaSC）模型，并移植至野生型小鼠乳腺脂肪垫以评估肿瘤发生。通过流式细胞术、免疫荧光、ChIP-qPCR等技术分析Treg细胞浸润及HIF1α对CCL2表达的调控。此外，采用Foxp3DTR小鼠进行Treg细胞耗竭实验，评估其对肿瘤发生的影响。同时，构建Hif1a敲除的MP5细胞系（MP5-sgHif1a）以验证HIF1α在Treg细胞募集中的作用。最后，通过抗体阻断ICOS和GITR评估其对肿瘤生长的抑制效果。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究揭示了MLL3缺失与HIF1α稳定性的直接联系，阐明了其在乳腺癌免疫微环境重塑中的作用，为MLL3突变或HIF1α高表达的乳腺癌提供了新的免疫治疗策略。未来可进一步探索该机制是否适用于其他癌症类型，并开发针对HIF1α、CCL2、ICOS或GITR的临床前或临床治疗方案。
结语
本研究系统解析了MLL3缺失在乳腺癌进展中的作用，揭示其通过HIF1α-CCL2-CCR2轴招募并分化Treg细胞，建立免疫抑制微环境。靶向ICOS和GITR可有效抑制Treg细胞，延缓肿瘤发生。研究为MLL3突变型乳腺癌提供了潜在治疗靶点，并提示HIF1α在肿瘤免疫逃逸中的关键作用，为免疫治疗与基因突变联合策略提供理论依据。
