Nature Immunology
早期甲硫氨酸可用性调节T细胞耗竭
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本研究揭示了T细胞激活过程中甲硫氨酸（Met）可用性对T细胞耗尽命运的关键影响。研究发现，在T细胞受体（TCR）激活的最初30分钟内，限制Met会增强Ca2+信号和NFAT1激活，促进T细胞耗竭。同时，研究鉴定出KCa3.1蛋白的精氨酸甲基化在调节NFAT1信号中的关键作用，并发现早期补充Met可减少NFAT1核定位，改善抗肿瘤免疫。
文献概述
本文《Early methionine availability attenuates T cell exhaustion》，发表于Nature Immunology杂志，回顾并总结了甲硫氨酸在T细胞激活早期对细胞命运的调节作用。文章通过多种实验模型，包括小鼠肿瘤模型和慢性病毒感染模型，揭示了Met限制对T细胞耗竭的促进作用，以及Met补充在抗肿瘤和抗病毒免疫中的增强效果。
背景知识
T细胞耗竭是肿瘤免疫治疗和慢性病毒感染中功能障碍的核心问题，传统观点认为其源于持续抗原刺激。然而，本文指出Met的代谢调控在TCR激活早期即可影响T细胞命运，为代谢干预提供新靶点。KCa3.1作为钙激活钾转运蛋白，其精氨酸甲基化状态影响Ca2+信号强度，进而调控NFAT1核转位。这一机制可能为T细胞功能障碍提供代谢解释，并为提升CAR-T或免疫检查点抑制剂疗效提供理论依据。研究还发现，在肿瘤微环境中Met水平显著降低，限制T细胞功能。因此，补充Met可作为潜在策略用于增强抗肿瘤免疫。
研究方法与实验
研究团队使用OVA特异性转基因T细胞（OT-I CD8+ T细胞）和LCMV GP33特异性记忆T细胞，在不同Met浓度（0.1 mM和0.03 mM）下激活，并在恢复Met后分析其功能。通过流式细胞术、ATAC-seq、RNA-seq、CUT&RUN等技术，研究T细胞表面标志物、染色质可及性、基因表达变化及NFAT1结合情况。同时，采用基因编辑小鼠模型，研究KCa3.1 R350位点甲基化对T细胞功能的影响，并通过分子动力学模拟分析Met限制如何影响CaM与KCa3.1的相互作用。最后，研究Met补充对T细胞抗肿瘤能力的作用，结合多种小鼠模型验证Met补充的治疗潜力。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示Met在T细胞激活早期阶段对细胞命运的调控作用，为代谢干预在免疫治疗中的应用提供理论依据。未来可探索Met补充与CAR-T或免疫检查点抑制剂联合治疗的临床潜力，并进一步研究其他受Met调控的甲基化蛋白在T细胞功能中的作用。
结语
本研究系统解析了甲硫氨酸在T细胞激活早期对细胞命运的代谢调控机制，发现Met限制促进KCa3.1的精氨酸去甲基化，增强Ca2+信号，从而诱导T细胞耗竭。补充Met可有效缓解这一过程，提高抗肿瘤和抗病毒T细胞功能。这一发现不仅拓展了T细胞耗竭的机制基础，也为代谢调节免疫治疗提供了新策略，有望在临床中增强免疫细胞治疗效果，优化个性化肿瘤免疫疗法。
