Nature Metabolism
干细胞中老化的线粒体通过α-酮戊二酸代谢调控生态位更新

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本研究揭示了线粒体年龄在干细胞命运决定中的关键作用，发现富含老线粒体的肠干细胞（ISCmito-O）具有更强的类器官形成能力和潘氏细胞再生特性，这为代谢干预在组织修复和再生医学中的应用提供了新思路。

 

文献概述
本文《Old mitochondria regulate niche renewal via α-ketoglutarate metabolism in stem cells》，发表于《Nature Metabolism》杂志，回顾并总结了线粒体代谢在干细胞命运决定中的新机制，重点分析了老线粒体如何通过α-酮戊二酸（aKG）促进潘氏细胞再生，从而增强肠干细胞生态位的更新。研究还进一步评估了aKG在化疗后老年小鼠肠道恢复中的作用，为代谢调控在衰老组织再生中的应用提供了实验证据。

背景知识
在肠道上皮中，肠干细胞（ISCs）及其潘氏细胞（PC）生态位在维持组织稳态中起核心作用。ISCs的对称或不对称分裂可产生不同代谢特征的子代细胞，而线粒体的年龄异质性已被证明可影响细胞命运。当前研究认为，代谢重编程是干细胞命运转变的关键驱动因素，但线粒体年龄是否直接参与调控仍不清楚。该研究通过构建携带线粒体年龄标记的转基因小鼠模型，首次在体内追踪到ISCs中老线粒体富集的亚群（ISCmito-O），并揭示其在无生态位支持的情况下具有更强的再生能力。这一发现拓展了对代谢依赖性细胞命运调控的理解，并为通过代谢干预促进组织修复提供了理论支持。

 

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研究方法与实验
研究人员构建了Rosa26位点敲入Lox-Stop-Lox-SNAPtag-Omp25的小鼠模型，结合Lgr5-EGFP-IRES-creERT2报告系统，利用SNAPtag底物对线粒体进行时间标记。通过腹腔注射不同荧光标记的SNAPtag底物，区分老（≥48小时）和年轻（≤8小时）线粒体，并使用流式细胞术和免疫荧光分析其在肠道干细胞中的分布。此外，通过代谢组学分析和同位素示踪实验，研究ISCmito-O与ISCmito-Y在三羧酸（TCA）循环、代谢物水平及表观遗传调控上的差异。最后，研究aKG补充对老年小鼠肠道修复和潘氏细胞更新的影响。

关键结论与观点

• ISCmito-O亚群在体内自发形成，并在小肠隐窝+3至+4位置不对称分裂中富集老线粒体。
• ISCmito-O具有更高的α-酮戊二酸（aKG）水平，驱动TET介导的DNA羟甲基化，促进潘氏细胞命运决定。
• 在无潘氏细胞支持的类器官培养中，ISCmito-O比ISCmito-Y具有更强的类器官形成能力，且这一过程可被dm-aKG增强。
• ISCmito-O在类器官早期形成阶段表现出潘氏细胞再生优势，但成熟类器官中潘氏细胞数量无显著差异，表明其作用是瞬时的。
• 在老年小鼠中，dm-aKG处理可提高潘氏细胞更新率，降低Notum表达，从而促进化疗后肠道上皮的修复。

研究意义与展望
该研究首次在体内揭示线粒体年龄异质性在干细胞命运调控中的作用，提出代谢干预可作为促进特定细胞更新的策略。未来研究可进一步探索线粒体年龄在其他组织干细胞中的作用，并评估代谢物如aKG在衰老相关疾病治疗中的临床转化潜力。此外，靶向线粒体代谢或可为再生医学提供新的干预手段。

 

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结语
本研究通过追踪线粒体年龄异质性，揭示了ISCmito-O细胞在无生态位支持下具有更强的再生能力。该亚群通过高aKG水平促进潘氏细胞更新，从而在肠道损伤后加速生态位重建。研究不仅为干细胞命运决定的代谢调控机制提供了新证据，也为通过补充代谢物如aKG促进衰老组织修复提供了概念验证。未来，靶向线粒体代谢可能成为提升组织再生能力的可行策略，并为代谢干预在疾病治疗中的应用提供基础。

 

Simon Andersson, Hien Bui, Arto Viitanen, Ville Hietakangas, and Pekka Katajisto. Old mitochondria regulate niche renewal via α-ketoglutarate metabolism in stem cells. Nature Metabolism.