Nature Cardiovascular Research
人类心脏类器官成熟模型助力复杂疾病建模与药物筛选
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该研究通过模拟人类心脏发育成熟路径，成功建立了定向成熟的人心脏类器官（DM-hCOs）模型，显著提升心肌细胞成熟度，为心脏疾病机制研究和药物筛选提供了高质量平台。该模型成功再现了心律失常及DSP突变相关心肌病表型，并筛选出可缓解功能缺陷的潜在治疗药物。
文献概述
本文《Maturation of human cardiac organoids enables complex disease modeling and drug discovery》，发表于Nature Cardiovascular Research杂志，回顾并总结了通过模拟人类心脏发育过程，提升人多能干细胞来源心脏类器官的成熟度，从而用于复杂心脏疾病建modelling与药物筛选。研究系统评估了多种成熟诱导因子，最终确定AMPK和ERR受体激活剂在特定阶段处理可显著促进心肌细胞成熟，提升收缩功能与药物反应性。文章还展示了DM-hCOs在建模心肌病和筛选药物方面的实用性，为心脏类器官在疾病建模中的应用奠定了基础。
背景知识
心脏类器官（hCOs）是类人类心脏组织的三维细胞模型，广泛用于心血管疾病建模、药物测试和发育生物学研究。然而，人多能干细胞（hPS细胞）来源的心肌细胞通常处于未成熟状态，限制了其在药物筛选和疾病机制研究中的应用。近年来，研究者尝试通过延长培养时间、机械负荷、代谢调控和电生理刺激等方式促进类器官成熟，但效果有限。本研究基于对心脏发育成熟机制的理解，筛选出AMPK和ERR激动剂作为关键成熟诱导因子，成功建立更接近成人心脏功能的DM-hCO模型。该模型在CASQ2和RYR2突变中重现心律失常表型，在DSP突变中模拟心肌纤维化并筛选出有效化合物INCB054329。该研究为心脏类器官成熟度提升和疾病建模提供了新思路，具有广泛的应用前景。
研究方法与实验
研究团队采用3D心脏类器官培养平台Heart-Dyno，结合单细胞核测序（snRNA-seq）和蛋白组学技术，系统评估不同成熟诱导条件下心肌细胞的分子、功能及代谢变化。通过在特定阶段添加AMPK激活剂MK8722和ERRβ/γ激动剂DY131，结合代谢切换培养，显著提升心肌细胞成熟标志物如cTnI、MYL2等的表达。同时，该成熟方案在2D培养中也有效。为验证成熟效果，研究还采用电生理刺激和磷酸化蛋白组学分析，发现DM-hCO与电刺激成熟方案在磷酸化调控上高度相似，特别是在钙循环、AMPK信号和代谢相关位点。此外，通过CRISPR/Cas9技术构建CASQ2和RYR2突变细胞系，验证DM-hCO在心律失常疾病建模中的可靠性，并利用DSP突变患者细胞构建心肌病模型，筛选可缓解表型的药物INCB054329。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究建立的DM-hCO平台为心脏疾病建模和药物开发提供了新的工具，尤其在遗传性心律失常和心肌病研究中具有重要价值。未来可进一步优化细胞组成、引入免疫细胞等，提升hCO的生理与病理复杂性，用于个性化医疗与精准药物筛选。此外，该平台也可用于心脏再生、毒性评估及心脏发育机制研究。
结语
本研究通过优化心脏类器官的定向成熟方案，成功构建了具有成人心脏特征的DM-hCO模型，显著提升其在疾病建模与药物筛选中的应用潜力。该模型不仅可稳定再现遗传性心律失常和心肌病表型，还为心脏发育生物学、药物毒理学及再生医学提供了高质量的体外系统。未来，该平台有望用于个性化治疗策略开发、心脏毒性评估及多组学研究，推动心脏类器官技术向临床转化，为心血管精准医学奠定基础。
