Journal for Immunotherapy of Cancer
ADRB2信号通过SOX10调控PD-L1表达，揭示癌症免疫逃逸新机制

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慢性应激已被广泛研究与癌症进展密切相关，其机制涉及通过β2-肾上腺素受体（ADRB2）调节肿瘤微环境和免疫应答。然而，ADRB2在肿瘤细胞中如何影响PD-L1表达及T细胞功能的具体机制尚未完全明确。本研究通过体内和体外实验，结合RNA测序、荧光素酶报告基因分析和染色质免疫共沉淀实验，系统性解析了ADRB2信号通路在黑色素瘤和结直肠癌中的作用。研究团队进一步分析了临床数据，发现高ADRB2表达与PD-1抑制剂治疗反应改善相关。这些结果不仅揭示了ADRB2作为可靶向的免疫检查点受体的潜力，也为开发针对ADRB2-SOX10-PD-L1轴的癌症治疗方案提供了理论依据。

研究团队首先通过临床数据验证了ADRB2在黑色素瘤患者中的表达水平与PD-1抑制剂疗效之间的关系。使用KM Plotter和GEPIA数据库，他们发现高ADRB2表达的患者在接受PD-1抑制剂治疗时，总体生存期和无进展生存期显著延长，而在未明确治疗史的患者中则无显著差异，提示ADRB2的预后作用具有治疗背景依赖性。随后，他们在小鼠模型中敲除Adrb2基因，观察到肿瘤生长显著抑制，并伴随CD8+ T细胞浸润增加和PD-L1表达减少。进一步使用激动剂和拮抗剂处理小鼠，团队证实ADRB2信号的激活或抑制可分别促进或削弱PD-L1表达，影响T细胞活性和肿瘤免疫监视。机制研究中，RNA测序分析发现转录因子SOX10在sgAdrb2处理后显著下调。通过荧光素酶报告系统和突变分析，他们验证了SOX10可直接结合CD274（PD-L1编码基因）启动子区域并调控其表达。ChIP实验进一步支持SOX10与CD274启动子的直接相互作用。此外，使用PKA特异性抑制剂H-89或基因沉默实验，研究团队证实ADRB2通过PKA信号通路调控SOX10，从而影响PD-L1的表达。通过Sox10基因敲除和过表达实验，他们进一步证明Sox10在ADRB2介导的免疫逃逸中具有关键作用：Sox10的敲除重现了ADRB2抑制的效果，而Sox10过表达则可逆转这些效应。在黑色素瘤和结直肠癌模型中，研究团队均观察到ADRB2-SOX10-PD-L1轴的保守性，提示该机制可能广泛存在于多种癌症中。临床样本分析显示，SOX10高表达的黑色素瘤患者无病生存期显著缩短，而结直肠癌患者中也有类似趋势。这些结果不仅验证了该信号轴的临床意义，也为开发靶向ADRB2或SOX10的癌症治疗策略提供了理论支持。

本研究首次系统性揭示了ADRB2-SOX10-PD-L1信号轴在黑色素瘤和结直肠癌中的关键作用，表明该通路在癌症免疫逃逸中具有广泛影响。研究发现，ADRB2通过PKA信号激活SOX10，进而转录上调PD-L1，抑制T细胞功能。抑制ADRB2或SOX10可有效增强抗肿瘤免疫应答，提高CD8+ T细胞浸润并降低免疫抑制性细胞如调节性T细胞和M2型巨噬细胞。临床数据分析进一步支持该机制在癌症治疗中的潜在价值。因此，靶向ADRB2或SOX10可能为癌症患者提供新的免疫治疗策略，特别是在慢性应激诱导的免疫抑制环境中。这些发现为癌症免疫治疗提供了分子基础，并为开发新型β受体阻断剂联合PD-1/PD-L1抑制剂的治疗方案提供了依据。