Molecular Neurodegeneration | UNC5C T835M突变加速阿尔茨海默病相关神经退化机制

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阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种以进行性认知功能下降为主要特征的神经退行性疾病，其主要病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的斑块、神经原纤维缠结以及神经元和突触的丧失。近年来，全基因组关联研究（GWAS）和全基因组测序（WGS）已识别出多个与AD相关的基因变异，其中UNC5C基因的T835M突变（rs137875858）被发现与晚发性阿尔茨海默病（LOAD）相关。UNC5C是一种Netrin-1的受体，具有作为依赖性受体（dependence receptor）的特性，其在配体存在与否的情况下分别促进细胞存活或诱导细胞死亡。已有研究显示，UNC5C T835M突变可导致海马神经元对Aβ等神经毒性刺激的敏感性增加，但其在体内是否引发神经退行性变尚不清楚。本研究通过构建Unc5cKI/KI小鼠模型，系统性地分析了该突变在年龄相关神经退化中的作用，并进一步结合AppNL-G-F/NL-G-F（NLGF）小鼠模型，评估T835M突变对Aβ病理的协同影响。研究结果表明，UNC5C T835M突变通过诱导氧化应激环境，导致海马体积减少、突触蛋白异常、神经元凋亡增加，并在App突变背景下进一步加剧Aβ42积累和神经退化，为LOAD的发病机制提供了分子基础。

Karunakaran等人在《Molecular Neurodegeneration》2025年发表的研究中，通过构建Unc5cKI/KI小鼠模型，研究UNC5C基因T835M突变在阿尔茨海默病中的作用。UNC5C属于依赖性受体家族，其配体Netrin-1的结合可决定细胞存活或死亡。研究团队先前发现T835M突变可增加海马神经元对Aβ诱导毒性敏感性，但其在体内的病理机制尚不明确。因此，本研究利用基因编辑技术构建Unc5cKI/KI小鼠，通过免疫荧光、TUNEL染色、蛋白组学和MRI等手段，系统分析海马区域的神经退化特征。研究发现，Unc5cKI/KI小鼠在12-18月龄时表现出明显的海马萎缩、侧脑室扩大、突触蛋白异常和树突结构紊乱。PSD95和MAP2的免疫荧光染色显示突触后密度蛋白上调，而突触前标志物如Syp、BACE1、Neurofilament（SMI312）和MBP的表达下降，提示突触前退化与突触后代偿性重塑可能共同参与神经退行性变。此外，蛋白组学分析显示，Unc5cKI/KI小鼠海马中氧化应激相关蛋白（如UQCRB、CAPZB、CALM1）显著上调，而分子伴侣蛋白（如HSP60）和突触相关蛋白（如GFAP、CACNB4）表达下降。这些变化与c-Jun N末端激酶（JNK）的磷酸化增加、Netrin1表达减少及NADPH氧化酶（NOX1）激活相关，提示T835M突变通过JNK-NOX1通路促进氧化应激并诱导神经元凋亡。TUNEL和活化Caspase-3/7检测进一步证实Unc5cKI/KI小鼠在12-18月龄时神经元死亡显著增加，且GFAP表达减少，胶质细胞活化增强，显示突变导致胶质细胞功能紊乱。为进一步研究T835M与Aβ病理的相互作用，研究团队将Unc5cKI/KI小鼠与AppNL-G-F/NL-G-F小鼠杂交，构建双基因敲入（dKI）小鼠模型。dKI小鼠在6-12月龄时表现出更严重的海马萎缩、Aβ42积累和GFAP下调，表明T835M突变加剧Aβ诱导的神经退化。此外，MRI分析显示Unc5cKI/KI小鼠在13-18月龄间海马体积显著下降，同时白质连通性减少，进一步支持突变在神经退化中的作用。综上，UNC5C T835M突变通过诱导氧化应激和促进神经元凋亡，与Aβ协同加速阿尔茨海默病样神经退化，为LOAD的遗传机制提供了新的分子解释。

Karunakaran等人的研究系统性地揭示了UNC5C T835M突变在阿尔茨海默病中的分子机制。Unc5cKI/KI小鼠表现出显著的海马萎缩、树突结构紊乱、突触蛋白异常及神经元凋亡增加。蛋白组学分析进一步支持氧化应激通路的激活及分子伴侣蛋白的下调，提示T835M突变通过JNK-NOX1信号轴诱导氧化应激环境，从而促进神经退化。此外，T835M突变在AppNL-G-F/NL-G-F小鼠背景下进一步加剧Aβ42积累和神经退化，表明该突变可作为LOAD的遗传风险因子。研究结果为靶向UNC5C及其下游信号通路提供了理论依据，也为阿尔茨海默病的治疗研究开辟了新的方向。