Journal for Immunotherapy of Cancer | Intentional Heterogeneity in Autologous Cell-Based Gene Therapies: A Strategic Approach for First-in-Human Trials

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近年来，细胞基因疗法，如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体T细胞（TCR-T）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，在血液系统恶性肿瘤中展现出显著疗效，但其在实体瘤治疗中的效果仍有限。为提升这些疗法在复杂疾病中的应用潜力，研究者正利用基因组编辑技术筛选大量基因敲除或敲入靶点，以增强T细胞功能。然而，如何高效评估这些候选基因编辑在人体中的作用，仍存在诸多挑战，尤其是在传统临床试验中逐一测试每个编辑的效率较低，且难以直接从临床前模型中获得可靠数据。因此，本文提出了一种创新的临床试验设计，通过在单次T细胞输注产品中引入多种基因编辑，以头对头比较不同编辑在体内的效果，从而加快有效候选基因编辑的识别过程。此方法不仅有助于克服现有筛选体系的局限性，还为下一代细胞基因疗法的开发提供了新的战略框架。

文章首先回顾了基因组编辑技术在T细胞功能增强研究中的应用。CRISPR筛选等方法已鉴定出数百种可能增强T细胞抗肿瘤活性的基因敲除或过表达靶点。然而，这些靶点在临床前模型中的表现并不能完全反映其在人体中的作用，因此需要更高效的策略来将这些发现转化为临床实践。为了应对这一挑战，作者提出了一种新的临床试验设计，即在单次T细胞输注产品中引入多个基因编辑，使每个T细胞亚群携带不同的基因修饰，从而在体内实现头对头的比较。这种设计允许研究人员在同一患者和跨患者中追踪不同亚群的持久性、扩增能力、功能和迁移模式，从而快速识别具有临床潜力的基因编辑。例如，某些亚群可能在输注后在肿瘤组织和血液中均表现良好，而另一些则可能在体内迅速被清除或失去功能。这种方法不仅提高了研究效率，还减少了传统临床试验中所需的患者数量和时间投入。 文章还详细讨论了这种异质性T细胞产品的化学、制造和控制（CMC）、非临床评估以及临床试验设计的关键考量。CMC方面，需确保输注产品的均一性、基因编辑效率和潜在脱靶效应的控制。非临床评估则需通过多种体外和动物模型来验证基因编辑的安全性，包括细胞增殖、激活状态和潜在转化风险。在临床设计上，研究需优先考虑患者安全，例如采用分阶段入组、设定剂量限制毒性（DLT）及停止规则，并设立药物安全监测委员会（DSMB）以实时监控安全性。 此外，作者强调了在临床试验中引入异质性T细胞产品的伦理挑战。由于该策略涉及多个基因编辑，患者需充分了解试验的不确定性，包括不同编辑的潜在交互作用、脱靶效应及长期安全性。因此，知情同意过程必须清晰透明，避免信息过载，同时确保患者理解试验目的和潜在风险。文章还指出，患者对个性化治疗和体内细胞动态的追踪有强烈兴趣，因此应加强患者参与度，例如通过提供教育材料、虚拟咨询或互动平台，以提升患者对试验的理解和信任。 最后，作者呼吁多方利益相关者（包括学术界、监管机构、制药公司和患者倡导组织）加强合作，以推动这一策略的实施。通过在早期阶段整合多组学数据和分子分析方法，研究人员可以更精确地评估基因编辑对T细胞功能的影响，并通过单细胞测序技术追踪其在体内的动态变化。这种多学科协同方法不仅有望加速下一代细胞基因疗法的开发，还能为实体瘤等复杂疾病提供更有效的治疗选择。

本文提出了一种创新的临床试验设计，通过在单次T细胞输注中引入多种基因编辑，从而在体内直接比较不同编辑的生物学效应。这种方法可显著提升基因编辑筛选效率，同时确保患者安全和试验伦理透明度。通过整合基因编辑筛选、非临床评估和临床试验设计，该策略为下一代细胞基因疗法的开发提供了系统性框架，尤其是在实体瘤治疗领域具有广泛应用前景。