Molecular Neurodegeneration | 揭示阿尔茨海默症中脂质代谢与免疫应答的复杂交互作用

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阿尔茨海默症（AD）是一种最常见的神经退行性疾病，主要特征包括认知功能进行性衰退、神经炎症和脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积与tau蛋白病理改变。近年来，越来越多的研究强调免疫系统和脂质代谢在AD病理中的核心作用。免疫细胞（如小胶质细胞、星形胶质细胞）通过释放炎症因子参与神经炎症，而脂质代谢异常则影响Aβ清除、tau蛋白磷酸化以及神经元膜功能。这两者之间存在复杂的交互网络，共同加速或缓解AD的病理进展。本综述系统分析了脂质代谢和免疫反应在AD中的作用机制，以及它们在细胞和组织层面的相互影响，为开发靶向免疫代谢通路的干预措施提供了理论基础。

本文围绕AD的免疫反应与脂质代谢展开，详细讨论了两者在疾病发展中的交互机制。在免疫反应方面，作者指出先天免疫细胞如小胶质细胞和星形胶质细胞在AD早期被Aβ和tau沉积激活，释放促炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6，促进神经炎症，而慢性炎症则进一步损伤神经元并加剧疾病进展。此外，T细胞亚型如Th1、Th17和Treg在AD中的变化也被深入探讨，发现其与神经炎症和Aβ清除存在密切关联。在脂质代谢方面，文章强调脑脂质稳态对维持神经元功能的重要性，特别是胆固醇、脂肪酸、磷脂和鞘脂的代谢调控。研究发现，胆固醇合成、酯化和转运过程中的关键酶（如SREBPs、ACAT、ABCA1）在AD患者或模型中存在异常表达，调控这些酶可显著改善Aβ沉积和认知功能。脂肪酸代谢异常也与AD相关，CPT1a等脂肪酸氧化相关酶的调控可改善星形胶质细胞功能并减少神经炎症。此外，作者深入分析了脂质与免疫在组织水平（如脉络丛、血脑屏障、脑淋巴系统）的交互机制。例如，脉络丛中的LXR信号通路通过调控胆固醇转运和Aβ清除影响免疫稳态；血脑屏障的破坏可导致外周免疫细胞浸润，加剧神经炎症；脑淋巴系统功能下降与Aβ沉积相关，而补充PUFAs可改善该系统功能。在细胞水平，本文讨论了膜相关信号通路（如ApoE4、TREM2）在免疫代谢中的关键作用。ApoE4在多个细胞类型中调控胆固醇稳态、炎症反应和神经元功能，而TREM2作为免疫受体，通过调节小胶质细胞代谢和炎症表型影响AD病理。最后，作者还讨论了外泌体、基因编辑小鼠模型等研究工具在免疫代谢机制研究中的应用，并指出这些通路可能成为未来治疗靶点。

综上所述，阿尔茨海默症的发展与脂质代谢和免疫系统的复杂交互密切相关。免疫细胞（如小胶质细胞、T细胞、B细胞）的异常激活或浸润促进神经炎症，而脂质代谢失调则影响Aβ沉积、tau病理及神经元功能。两者在AD中形成恶性循环，推动疾病进展。靶向脂质代谢相关酶（如SREBP2、ABCA1、CPT1a）或免疫调节因子（如TREM2、IL-35）可能有效缓解AD病理。未来，调控免疫-代谢轴或可成为治疗AD的新策略，为疾病干预和早期诊断提供新的生物标志物与治疗靶点。