Circulation（IF=37.8）丨BMP9通过改善淋巴引流与线粒体功能保护心肌梗死心脏
心肌梗死（MI）是全球范围内导致死亡和心力衰竭的主要原因之一，尽管再灌注技术和药物治疗已取得显著进展，但心梗后心力衰竭仍是临床面临的重大挑战。近年来，骨形态发生蛋白9（BMP9）作为TGF-β超家族成员，在糖代谢、纤维化和淋巴管发育中发挥多效性作用，但其在心肌梗死中的作用尚未明确。
2024年8月，广东医科大学附属东莞松山湖中心医院吴帆教授、林灼锋教授团队与首都医科大学附属北京安贞医院李玉琳教授团队合作，在Circulation（IF=37.8）上发表题为《Bone Morphogenetic Protein 9 Protects Against Myocardial Infarction by Improving Lymphatic Drainage Function and Triggering DECR1-Mediated Mitochondrial Bioenergetics》的研究论文。该研究首次揭示BMP9通过改善淋巴引流功能和促进DECR1介导的线粒体生物能量学，显著减轻心肌梗死引起的心脏损伤和功能障碍。
图片来源：《Circulation》
（https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065935）
研究材料
在这项研究中，研究人员构建了BMP9敲除小鼠（BMP9 KO）和DECR1敲除小鼠（DECR1 KO）（由赛业生物提供）。体外研究则采用了原代新生大鼠心室肌细胞。
研究方法
研究人员采用多项技术，包括蛋白质组学（TMT标记定量），线粒体功能检测（OCR、ATP、膜电位），淋巴引流功能评估（ICG、Evans blue成像）等。
技术路线
研究结果
1. BMP9是心肌梗死的新型保护因子
研究者发现，在心肌梗死（MI）患者和小鼠模型中，血液循环与心脏中的BMP9水平均显著升高，且与心功能指标呈负相关。功能实验证实，BMP9缺失会加剧心肌损伤、心功能恶化及纤维化；而通过AAV病毒或重组蛋白回补BMP9，则能显著改善这些不良后果，明确了BMP9的心脏保护作用。
图1 心肌梗死小鼠BMP9缺乏可降低左心室功能，增加心肌纤维化、心肌细胞大小和细胞凋亡[1]
2. BMP9通过改善淋巴引流功能减轻心脏水肿
研究人员构建了BMP9敲除小鼠（BMP9 KO，由赛业生物提供）并进行进一步研究，发现BMP9缺失会导致淋巴管结构异常和引流功能障碍，加剧MI后的心脏水肿。而回补BMP9则能显著改善淋巴引流，减轻心脏水肿和炎症反应，从而保护心脏功能。这表明BMP9通过维持体液平衡在MI中发挥关键作用。
图2 在BMP9 KO小鼠心肌梗死中，淋巴管结扎加重心肌梗死诱导的心功能障碍和纤维化[1]
3. BMP9通过DECR1增强线粒体能量代谢
蛋白质组学分析发现，BMP9缺失会导致心肌线粒体关键蛋白DECR1表达显著下调。机制研究表明，BMP9通过激活ALK1/Smad1信号通路上调DECR1的表达，从而改善线粒体功能、增强能量代谢并减少细胞凋亡。本研究使用由赛业生物构建的DECR1敲除（DECR1 KO）小鼠进行验证，证实DECR1的缺失会完全抵消BMP9的心脏保护作用，明确了DECR1是BMP9下游的关键效应分子。
图3 BMP9促进DECR1在线粒体中的表达[1]
4. 激活BMP9-DECR1信号轴具治疗潜力
研究人员进一步证实，在BMP9缺失的小鼠中，通过AAV病毒过表达DECR1，同样能够改善心功能、减轻纤维化与线粒体损伤，达到与回补BMP9相当的保护效果。这证明了靶向BMP9-DECR1信号通路是治疗心肌梗死的潜在策略。
图4 AAV-BMP9治疗可改善心肌梗死引起的左心室功能障碍和线粒体异常并减少WT小鼠的心脏纤维化，而DECR1 KO小鼠则没有[1]
研究结论
本研究首次揭示BMP9通过双重机制——改善淋巴引流功能和增强DECR1介导的线粒体生物能量学——显著减轻心肌梗死引起的心脏损伤。BMP9/DECR1信号轴可能成为治疗心梗后心力衰竭的新靶点。该研究不仅深化了对BMP9生物学功能的理解，也为临床干预提供了新的策略[1]。
参考文献：
[1]DUAN Z, HUANG Z, LEI W, et al. Bone Morphogenetic Protein 9 Protects Against Myocardial Infarction by Improving Lymphatic Drainage Function and Triggering DECR1-Mediated Mitochondrial Bioenergetics [J]. 2024, (21): 150.
