重磅！深度解读FDA发布《单克隆抗体：非临床安全性研究简化》
12月2日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了《单克隆抗体：非临床安全性研究简化》行业指导草案（点击文末阅读原文下载），其核心目的是协助申办方对单特异性单抗实施简化非临床安全性评估，在推动药物研发的同时减少不必要的动物实验，尤其是对非人灵长类动物（non-human primates , NHPs），遵循3R原则（减少、优化、替代）。本指南的推出，标志着FDA正在将风险评估纳入监管决策，以取代动物试验。这些风险评估整合了与人体相关的模型——包括计算毒理学、类器官系统和真实世界的人体安全数据。
指南摘要导图
单抗研究的变革：指南关键问题解读
问题 1：本指南对单抗的适用与排除范围如何界定？为何排除特定类型的抗体？
适用范围为单特异性单抗（识别单一分子靶点）的研发项目，覆盖除 “肿瘤疾病办公室（OOD）审查的肿瘤适应症”外的所有适应症（肿瘤有专属指南提供额外灵活性）；排除的抗体类型包括多特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）、抗体构建体（如scFv）。排除原因是这些类型抗体的结构（如多靶点结合）、作用机制（如ADC的细胞毒性载荷）或代谢特征与单特异性单抗差异显著，简化评估逻辑不适用，需单独制定评估标准。
问题 2：在单特异性单抗的慢性毒性评估中，证据权重（WoE）风险评估的核心价值是什么？需整合哪些关键数据维度？
WoE风险评估的核心价值是替代或补充传统长期动物实验，在减少动物使用的同时，通过多维度数据综合判断安全性，避免“为研究而研究”的冗余实验。需整合的关键数据维度包括 6 类：
- 单抗的作用机制与药理数据；
- 基于文献的靶点相关潜在毒性（如靶点表达、生理功能）；
- 药理相关物种的毒理与PK数据；
- 人相关脱组织结合及继发效应检测结果；
- 临床I/II期安全性与PK数据；
- 同类靶点单抗的动物/人类毒性数据及其他非临床数据（如NAMs、转基因模型）。
问题 3：若单特异性单抗无可用的药理相关物种，申办方应如何开展非临床安全性评估？需注意哪些关键要点？
若无可利用的药理相关物种，申办方无需强行开展动物毒性研究，可通过证据权重（WoE）风险评估完成非临床安全性评估。关键要点包括：
- 需强化人相关脱组织结合及潜在继发效应的检测，弥补动物数据缺失；
- 优先整合临床前药理数据（如体外活性）、同类靶点文献数据及早期临床（I 期）安全性数据；
- 可引入新方法学（NAMs）或替代模型（如转基因模型）作为补充证据；
- 评估方案需在启动前与FDA审查部门沟通（如通过Type B会议），确保符合法规要求且覆盖核心安全风险。
人源化模型：在“精简”与“可靠”间找到平衡
深入拆解指南可见，“精简” 的核心逻辑围绕两大关键点展开：一是减少非必要的动物种属与试验时长。当3个月非啮齿类动物研究数据结合WoE评估足够支撑安全性结论时，无需开展更长周期的试验；若动物数据无法预测人类毒性、或无药理相关物种，甚至可直接豁免部分动物试验。二是强化与人体相关性高的数据支撑。指南要求整合药理机制、靶点文献、临床早期数据、人源化检测结果等多维度证据，因为只有数据能真实反映人体生理反应与毒性特征，才能实现少试验的精简目标。
所以，若要实现指南所倡导的“精简”，初始的体外和体内数据必须具有高度的“人体相关性”，以确保其可靠性。如果数据仍依赖传统动物模型，受限于物种差异导致预测性不足，不仅无法支撑WoE评估的科学性，还可能因数据不可靠而被迫增加补充试验，反而违背了初衷。因此，选择能精准模拟人体环境、减少物种屏障的研究工具，成为将指南“精简”理念落地的核心突破口。
赛业生物构建的多种人源化模型，正是为解决模型与人体相关性不足痛点而生。针对靶点进行精准人源化改造，让模型的靶点序列、表达模式与人体高度一致，模拟真实人体生理环境开展药效验证与机制研究。
1、靶点人源化模型
靶点人源化模型可以表达出完整的人源蛋白或包含人源特定结构域的嵌合蛋白，从而模拟人类药物作用的过程，已广泛应用于肿瘤免疫治疗等生物医学研究和临床治疗方案的开发中。赛业生物药物筛选评价小鼠模型平台可为您提供hF11、hPD-1、B6-hPDL1-V、B6-hCD47、hCTLA4、B6-hIL-17A、B6-hIL6RA等多类型靶点人源化模型，助力新药研发。
靶点人源化模型精选列表
|
产品编号 |
产品名称 |
品系背景 |
应用方向 |
|
C001272 |
hF11 |
C57BL/6NCya |
凝血因子 XI 缺乏症、血友病 C（罗森塔尔综合征） |
|
C001419 |
B6-hCD47 |
C57BL/6Jcya |
靶向 CD47 抑制剂 / 抗体药物研发筛选；靶向 CD47 抑制剂 / 抗体药效和安全性评价；肿瘤免疫疗法评估及肿瘤免疫逃逸机制研究 |
|
C001420 |
B6-hPDL1-V |
C57BL/6NCya |
PD-L1 靶向药开发和筛选；PD-L1 靶向药的药效及安全性评价；肿瘤免疫逃逸机制研究 |
|
C001413 |
hCTLA4 |
C57BL/6NCya |
靶向 CTLA4 抑制剂 / 抗体药物研发筛选；靶向 CTLA4 抑制剂 / 抗体药效和安全性评价；自身免疫疾病研究及免疫系统机制研究；肿瘤免疫疗法评估 |
|
C001606 |
B6-hIL6RA |
C57BL/6NCya |
自身免疫性疾病、炎症相关疾病、肿瘤免疫和感染性疾病研究；IL6RA 靶向药物的研发、筛选和药效评估等临床前研究 |
|
C001510 |
B6-hIL-17A |
C57BL/6NCya |
类风湿性关节炎、牛皮癣和多发性硬化症等多种慢性炎症性疾病；IL17A中性和抗体和小分子抑制剂的研发、筛选和临床前评价；其他自身免疫性疾病 |
|
C001521 |
B6-hLPA(CK1) |
C57BL/6NCya |
动脉粥样硬化，高血压，血栓性心血管疾病 |
|
C001421 |
B6-hGLP-1R |
C57BL/6NCya |
肥胖和 II 型糖尿病致病机制及药物研发筛选；其它代谢性疾病心血管保护作用研究；它 神经疾病如神经病和心肌研究 |
|
C001492 |
B6-hALB (HSA) |
C57BL/6NCya |
ALB 靶向药物的开发和评价；白蛋白载体药物的设计和评价；ALB 相关代谢疾病的研 究 |
|
C001523 |
B6-hCALCA |
C57BL/6Jcya |
偏头痛治疗药物开发、药效及安全性评价；血管生物学和血压调节研究；细胞增殖和细胞凋亡研究；肿瘤生长抑制和癌基因研究；造血干细胞增殖分化研究；抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用 |
|
C001500 |
B6-hFCGR1 |
C57BL/6NCya |
ADCC 研究；基于 FcyR 免疫作用和抗原呈递研究；免疫系统综合 IgG 抗体药物亲和性、药理及药效评估 |
|
C001524 |
hpTD-1 |
C57BL/6Jcya |
免疫检查点，肿瘤研究 |
2、HUGO-GT®全基因组人源化小鼠
HUGO-GT®小鼠搭载了更高效的大片段载体融合技术，可以作为万能模板进行针对性的突变定制服务，是更贴近真实世界生物机制的药物临床前研究模型。同时，在HUGO-GT®小鼠的基础上，我们还可以为研究人员提供眼科、神经、肿瘤免疫等疾病研究领域的CRO服务，全面赋能遗传性疾病研究以及基因治疗药物开发。
HUGO-GTT®全基因组小鼠精选列表
|
产品编号 |
产品名称 |
品系背景 |
应用领域 |
|
C001504 |
B6-hSMN2(SMA) 小鼠 |
C57BL/6NCya |
脊髓性肌萎缩症（SMA） |
|
C001396 |
B6J-hRHO 小鼠 |
C57BL/6JCya |
视网膜色素变性（RP）；先天性静止性夜盲症（CSNB） |
|
C001495 |
B6-hRHO-P23H 小鼠 |
C57BL/6JCya |
视网膜色素变性（RP）；先天性静止性夜盲症（CSNB） |
|
C001525 |
H11-Alb-hTTR*V50M 小鼠 |
C57BL/6NCya |
转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR） |
|
C001410 |
B6-htau 小鼠 |
C57BL/6JCya |
阿尔茨海默氏病（AD）；额颞叶痴呆（FTD） |
|
C001418 |
B6-hTARDBP 小鼠 |
C57BL/6JCya |
肌萎缩侧索硬化症（ALS）；额颞叶痴呆（FTD） |
|
C001427 |
B6-hSNCA 小鼠 |
C57BL/6NCya |
帕金森氏病（PD） |
|
C001437 |
B6-hIGHMBP2 小鼠 |
C57BL/6NCya |
脊髓性肌萎缩症伴呼吸窘迫型（SMARD1）；腓骨肌萎缩症2S型（CMT2S） |
|
I001124 |
B6-hLMNA 小鼠 |
C57BL/6NCya |
早衰综合征（GPS） |
|
C001398 |
B6-hATXN3 小鼠 |
C57BL/6NCya |
脊髓小脑性共济失调3型（SCA3） |
|
I001130 |
B6-hATP7B 小鼠 |
C57BL/6NCya |
肝豆状核变性（HLD） |
|
I001131 |
B6-hSCN2A 小鼠 |
C57BL/6NCya |
癫痫 |
|
I001132 |
B6-hCFTR 小鼠 |
C57BL/6NCya |
囊性纤维化（CF） |
|
C001533 |
B6-hINHBE 小鼠 |
C57BL/6NCya |
肥胖、脂肪分布和储存不当相关代谢性疾病 |
|
IR1019 |
SD-hGFAP 大鼠 |
SD |
亚历山大病（AxD） |
|
C001568 |
B6-hMECP2 小鼠 |
C57BL/6NCya |
雷特综合征（RTT） |
3、免疫系统人源化模型
赛业生物在C-NKG上分别移植了人外周血单个核细胞和造血干细胞，以构建免疫系统重建小鼠，并对huHSC-C-NKG小鼠进行了迭代升级，采用先进的新生鼠工艺，能够发育出多种人类免疫细胞，尤其是全免疫系统人源化小鼠huHSC-C-NKG-ProF，可重建淋巴系的T、B、NK细胞以及髓系的树突细胞（DC）、单核细胞、巨噬细胞和粒细胞等。
免疫系统人源化模型精选列表
|
产品编号 |
产品名称 |
模型特性 |
|
C001543 |
huHSC-C-NKG-ProF |
全免疫系统重建，重建淋巴系的T、B、NK细胞以及髓系的树突细胞（DC）、单核细胞、巨噬细胞和粒细胞等，8周人源化比例达40-60% |
|
C001544 |
huHSC-C-NKG-ProM |
重建淋巴系的T、B细胞以及髓系的单核细胞等，8周人源化比例达40-60% |
|
C001545 |
huHSC-C-NKG-ProN |
重建淋巴系的T、B、NK细胞，几乎无髓系发育，8周人源化比例达40-60% |
|
C001328 |
huHSC-C-NKG |
支持人源淋系细胞和人源髓系细胞分化，人源细胞长效存在>1年，寿命长，通常不存在GvHD，实验窗口期长 |
|
C001526 |
huHSC-C-NKG-hIL15 |
重建多种免疫细胞，有效重建人源NK细胞，寿命长 |
|
C001329 |
huPBMC-C-NKG |
重建以淋巴T细胞为主，重建速度快，实验窗口期长，存在GvHD |
4、HUGO-Ab®全人源抗体小鼠
基于创新性全人抗体药物研发的需求，赛业生物凭借扎实的技术创新实力以及自主研发的TurboKnockout® ES打靶技术，构建了下一代HUGO-Ab®全人源抗体小鼠。HUGO-Ab®全人源抗体小鼠系列产品包含HUGO-Mab™全人单克隆抗体小鼠、HUGO-Light™全人共轻链抗体小鼠和HUGO-Nano™全人纳米抗体小鼠，拥有丰富的抗体序列多样性，包含全部的人源抗体重链、Kappa和Lambda轻链可变区germline基因，其卓越的性能在抗体发现过程中展现出良好的效果。
