HIF-1α小传：从诺贝尔奖传奇到未来药研新星
生命的延续离不开氧气，但细胞是如何感知并适应氧气变化的？这个问题困扰了科学界近百年。2019年，三位科学家——William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza——因破解了这一谜题而荣获诺贝尔生理学或医学奖。
图1 缺氧诱导因子（HIF）的发现使三位科学家荣获2019年诺贝尔生理学或医学奖[1]
过去：HIF-1α的诺奖传奇
氧气是维持生命的关键分子，哺乳动物进化出了复杂的机制来确保每个器官都能获得充足的氧气。一个广为人知的生理反应是，在缺氧时，身体会通过增加促红细胞生成素（EPO）的表达来促进红细胞生成，以提高血液的携氧能力。尽管科学家早在20世纪70年代就了解了EPO的作用，但其背后的精确调控机制却长期是个谜。
伟大发现的开端
1991年，Semenza团队在人类EPO基因附近发现了缺氧诱导增强序列，其随后鉴定出缺氧诱导因子（HIF）。然而，如果HIF诱导仅是缺氧时上调EPO的反应，那么这些发现不大可能会引起相当大的关注。1993年，Semenza和Ratcliffe同时证实HIF诱导在非EPO细胞中同样活跃，揭示了细胞中普遍存在类似的氧感应机制，这一观点引起了科学界的轰动。1995年，Semenza纯化出由HIF-1α亚基和HIF-1β亚基构成的HIF蛋白，证实HIF由两种不同的基因产物组成。其中，HIF-1β（ARNT）对氧不敏感，而HIF-1α才是HIF复合物中氧反应性的调节因子[2-3]。
VHL：意想不到的合作伙伴
后续研究逐渐揭示，HIF-1α蛋白在细胞缺氧时会变得稳定且大量积累，而在正常氧环境下会被“蛋白酶体”降解。与此同时，癌症专家Kaelin在研究VHL基因相关的遗传性肿瘤综合征时发现VHL蛋白可能和缺氧诱导基因有关。关键突破来自Ratcliffe实验室：他们发现，在氧气和铁存在的条件下，VHL蛋白会参与构成一个复合物，专门标记HIF-1α、使其被蛋白酶体破坏。尽管科学家们已逐步逼近氧感应机制的真相，但仍然缺乏对氧气水平如何调节VHL和HIF-1α之间相互作用的了解[2-3]。
最后一块拼图
最终，Kaelin和Ratcliffe同时解开了最后一道谜题：他们发现细胞内存在一种需要氧气才能工作的酶（PHD），它在富氧环境下会对HIF-1α进行羟基化修饰，这一步如同“贴上标签”，使VHL能识别并结合HIF-1α，触发其降解[2-3]。这一机制完美解释了细胞感知氧气浓度的生化原理。
图2 细胞感知氧气水平变化的原理[3]
未来：HIF-1α的功能揭秘与科研价值
作为HIF的氧敏感部分，HIF-1α蛋白在细胞缺氧时就会被激活，立刻启动两大应急预案：
开源：它命令修建新的血管，把更多的氧气和养料运送到缺氧区域。
节流：它将细胞的能量代谢模式从高效但耗氧的“精加工”（有氧呼吸）切换到低效但无需氧气的“粗加工”（糖酵解），确保最基本的生存能量。
这一机制甚至与某些慢性疾病相关。例如，在多囊卵巢综合征（PCOS）中，卵巢细胞常处于一种“隐性缺氧”状态。适度激活HIF-1α，有助于改善卵泡发育，恢复健康平衡[4]。然而，癌细胞也会“劫持”HIF-1α。肿瘤内部普遍缺氧，癌细胞利用HIF-1α疯狂促血管新生以抢夺营养，并永久开启糖酵解，加速自身增殖与转移。此外，随着年龄增长，HIF-1α调控失衡还可能助推衰老相关疾病，令身体陷入慢性“应急状态”，代谢效率下降。
如今，针对HIF-1α的药物研发已成为热点：
- 激活剂可用于治疗贫血、心缺血[5]；
- 抑制剂则用于抗癌，试图“饿死”肿瘤[6]。
显然，细胞氧感应机制的发现为癌症、肾性贫血和炎症性疾病的新疗法铺平了道路。
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参考文献：
[1] Zhang J, Yao M, Xia S, Zeng F, Liu Q. Systematic and comprehensive insights into HIF-1 stabilization under normoxic conditions: implications for cellular adaptation and therapeutic strategies in cancer. Cell Mol Biol Lett. 2025 Jan 6;30(1):2.
[2] Lee CC, Wu CY, Yang HY. Discoveries of how cells sense oxygen win the 2019 Nobel Prize in Physiology or medicine. Biomed J. 2020 Oct;43(5):434-437.
[3] The Nobel Assembly at Karolinska Institutet. (2019, October 7). The Nobel Assembly at Karolinska Institutet has today decided to award the 2019 Nobel Prize in Physiology or Medicine jointly to William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe and Gregg L. Semenza for their discoveries of how cells sense and adapt to oxygen availability [Press release]. NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/
[4] Zhang Z, Shi C, Wang Z. Therapeutic Effects and Molecular Mechanism of Chlorogenic Acid on Polycystic Ovarian Syndrome: Role of HIF-1alpha. Nutrients. 2023 Jun 21;15(13):2833.
[5] Sousa Fialho MDL, Purnama U, Dennis KMJH, Montes Aparicio CN, Castro-Guarda M, Massourides E, Tyler DJ, Carr CA, Heather LC. Activation of HIF1α Rescues the Hypoxic Response and Reverses Metabolic Dysfunction in the Diabetic Heart. Diabetes. 2021 Nov;70(11):2518-2531.
[6] Shi Y, Gilkes DM. HIF-1 and HIF-2 in cancer: structure, regulation, and therapeutic prospects. Cell Mol Life Sci. 2025 Jan 18;82(1):44.
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