智鼠故事 
C57BL/6JCya-Hif1aem1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Hif1a-KO
产品编号：
S-KO-02449
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Hif1a-KO mice (Strain S-KO-02449) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Hif1aem1/Cya
品系编号
KOCMP-15251-Hif1a-B6J-VA
产品编号
S-KO-02449
基因名
Hif1a
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
MOP1；bHLHe78；HIF1alpha；HIF1-alpha；HIF-1-alpha
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:106918 Homozygous null mutants die during embryonic development with severe cardiovascular malformations, neural tube defects, cephalic defects, reduced somite number and increased hypoxia.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Hif1a位于小鼠的12号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Hif1a基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Hif1a-KO小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）构建的全基因组敲除小鼠。Hif1a基因位于小鼠12号染色体上，由15个外显子组成，其中ATG起始密码子在1号外显子，TGA终止密码子在15号外显子。敲除区域（KO区域）位于2至4号外显子，包含422个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Hif1a基因功能的丧失。Hif1a-KO小鼠的构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。Hif1a-KO小鼠可用于研究Hif1a基因在小鼠体内的功能。
基因研究概述
Hif1a基因编码的是低氧诱导因子1-alpha（HIF-1α）亚基，这是HIF-1转录因子的一个组成部分。HIF-1是一个由HIF-1α和ARNT两个亚基组成的异源二聚体，它对于细胞在缺氧条件下的适应性反应至关重要。在正常氧浓度下，HIF-1α亚基会通过脯氨酰羟化酶（PHD）的羟基化作用被降解，但在缺氧条件下，这种降解过程被抑制，导致HIF-1α的积累和HIF-1转录因子的激活。HIF-1α的激活可以启动一系列基因的表达，这些基因参与调节细胞代谢、血管生成、细胞增殖和凋亡等过程，以适应低氧环境。
Hif1a基因的表达受到多种因素的调控。在缺氧条件下，HIF-1α的稳定性增加，从而激活HIF-1转录因子的活性。此外，Hif1a基因的转录还受到其启动子区域的调控，包括激活和抑制序列，以及5'非翻译区（5'UTR）内的顺式作用元件。研究表明，HIF-1α的转录在缺氧条件下是通过一个位于转录起始位点附近的短序列上调的，而在转录起始位点上游的另一个序列则在缺氧条件下对HIF-1α的转录起抑制作用。此外，HIF-1α的转录还依赖于Sp1结合位点[6]。
HIF-1α的激活在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括癌症的发生和发展。研究表明，HIF-1α的激活可以导致细胞代谢的重编程，从氧化磷酸化转向糖酵解，以适应缺氧环境。这种代谢重编程是Warburg效应的一个重要特征，它涉及到葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的过表达，以及乳酸的积累，这些都有助于肿瘤细胞的增殖和恶性进展[1]。此外，HIF-1α的激活还与肿瘤细胞的能量需求、肿瘤微环境的酸化以及对某些抗肿瘤治疗的耐药性有关[2]。
HIF-1α的激活还可以通过肿瘤抑制因子（如VHL）的功能丧失和致癌基因的激活来介导，这进一步说明了HIF-1α在癌症发生和发展中的重要性。在VHL缺陷的细胞中，HIF-1α亚基会持续稳定，导致HIF-1转录因子的激活，这可能是VHL相关肿瘤的血管生成表型的基础[5]。
除了在癌症中的重要作用，Hif1a基因的表达还与高血压有关。研究发现，Hif1a基因的某些单核苷酸多态性（SNPs）与高原地区居民的高血压风险相关。例如，rs2493134和rs9349379位点的基因型被发现与高原地区居民的高血压风险增加有关，而rs567481079位点的基因型则与高血压风险降低有关[3]。
此外，Hif1a基因的多态性还与原发性干燥综合征（pSS）的发生相关。研究发现，HIF1A Pro582Ser多态性的C/T基因型和T等位基因可以保护免受pSS的影响，而AKNA -1372C>A多态性的A/A基因型则与pSS的风险增加相关[4]。
综上所述，Hif1a基因编码的HIF-1α亚基在细胞对缺氧环境的适应性反应中发挥着重要作用。HIF-1α的激活可以导致细胞代谢的重编程，影响肿瘤细胞的增殖和恶性进展，并与高血压和原发性干燥综合征的发生相关。Hif1a基因的研究有助于深入理解低氧诱导的细胞适应性反应和多种疾病的发病机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Vaupel, Peter, Schmidberger, Heinz, Mayer, Arnulf. 2019. The Warburg effect: essential part of metabolic reprogramming and central contributor to cancer progression. In International journal of radiation biology, 95, 912-919. doi:10.1080/09553002.2019.1589653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30822194/
2. Semenza, Gregg L. 2013. HIF-1 mediates metabolic responses to intratumoral hypoxia and oncogenic mutations. In The Journal of clinical investigation, 123, 3664-71. doi:10.1172/JCI67230. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23999440/
3. Li, Zongjin, Hu, Xi, Wan, Jinping, Song, Changxin, Yan, Chengying. 2021. The alleles of AGT and HIF1A gene affect the risk of hypertension in plateau residents. In Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.), 247, 237-245. doi:10.1177/15353702211055838. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34758666/
4. Hernández-Molina, Gabriela, Rodríguez-Pérez, José Manuel, Fernández-Torres, Javier, López-Reyes, Alberto, Martínez-Nava, Gabriela Angélica. 2017. HIF1A (rs11549465) and AKNA (rs10817595) Gene Polymorphisms Are Associated with Primary Sjögren's Syndrome. In BioMed research international, 2017, 5845849. doi:10.1155/2017/5845849. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28484714/
5. Maxwell, P H, Wiesener, M S, Chang, G W, Maher, E R, Ratcliffe, P J. . The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. In Nature, 399, 271-5. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10353251/
6. Minet, E, Ernest, I, Michel, G, Raes, M, Michiels, C. . HIF1A gene transcription is dependent on a core promoter sequence encompassing activating and inhibiting sequences located upstream from the transcription initiation site and cis elements located within the 5'UTR. In Biochemical and biophysical research communications, 261, 534-40. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10425220/
