历经波折的眼科明星靶点：Rpgr KO小鼠助力药物再开发

RPGR基因突变可导致视网膜特异性鸟苷酸交换因子功能异常，引发X连锁视网膜色素变性（XLRP）及锥杆细胞营养不良等严重视网膜退行性疾病。目前临床尚无有效治疗手段，患者视力进行性下降，最终致盲。尽管基于AAV载体的基因治疗等新技术为XLRP提供了潜在治疗方向，但其研发仍面临诸多挑战。因此，深入解析疾病机制并开发有效疗法亟需更可靠的动物模型支持。为此，赛业生物构建了Rpgr基因敲除小鼠模型，精准模拟患者视网膜病变特征，为探索致病机制、评估基因治疗及药物筛选提供关键工具。本文将从RPGR基因功能、XLRP病理机制及前沿治疗策略出发，阐述RPGR相关动物模型的构建逻辑与应用前景。

 

RPGR基因的功能及其突变相关病变

RPGR基因（视网膜色素变性GTP酶调节因子基因）定位于X染色体，其编码蛋白在维持正常视觉功能及纤毛稳态中发挥核心作用。纤毛作为微管为基础的细胞器，广泛参与细胞运动和信号转导过程。尽管该基因呈全身性表达，但其关键剪接变体RPGRORF15特异性高表达于视网膜光感受器细胞，尤其富集于连接内节与外节的连接纤毛区段。该蛋白通过作为RAB8A和RAB37等小GTP酶的鸟苷酸交换因子，调控鞭毛内运输过程，这对维持光感受器细胞结构完整性和光转导信号级联至关重要。

 

RPGR基因突变（特别是ORF15外显子区域）是X连锁视网膜色素变性的主要致病因素，此类进行性视网膜退行性疾病具有显著的性别差异倾向，主要累及男性患者。此外，该基因突变还可导致视锥视杆细胞营养不良等视网膜病变，以及伴发呼吸道感染和听力障碍的纤毛功能障碍综合征，其病理机制与纤毛功能广泛受损密切相关。

 

RPGRORF15在视细胞连接纤毛中的定位与运输功能 ^[1]。

 

XLRP基因治疗困局：渤健、强生折戟后的下一站

X连锁视网膜色素变性（XLRP）是一种由RPGR基因突变引发的进行性遗传性视网膜病变，其特征是感光细胞不可逆退化及进行性视力损害。基于腺相关病毒（AAV）的基因治疗是目前最具前景的干预策略，曾经促成多个大型药企的大额管线权益收购。其通过病毒载体将功能性RPGR基因递送至视网膜细胞，以纠正蛋白表达缺陷，从而潜在延缓疾病进展或部分恢复视功能。

 

近年来，全球多个AAV基因治疗项目在临床开发中遭遇重大挑战。渤健（Biogen）2019年斥资8.77亿美元收购的两个管线之一的cotoretigene toliparvovec（BIIB112）在II/III期XIRIUS研究中未达主要终点 ^[2]；强生基于AAV5的botaretigene sparoparvovec（bota-vec）是曾获FDA快速通道、孤儿药双重认证的明星疗法，但目前在III期LUMEOS试验中同样未能达到主要终点，目前正在重新评估开发策略 ^[3]。4D Molecular Therapeutics则已暂停其专有AAV载体平台开发的4D-125项目，将资源转向其他眼科适应症 ^[4]。当前临床管线中，Beacon Therapeutics的laru-zova（原AGTC-501）成为唯一活跃的XLRP基因治疗候选药物 ^[5]。该疗法采用经工程化改造的AAV2TYF血清型载体，已完成关键II/III期试验的患者入组，其临床结果备受行业关注，预计2026年第二季度公布。

 

 

RPGR基因主要管线及最新进展概览 ^[1-5]。

 

挑战中的希望：Rpgr KO小鼠模型助力药物开发新突破

尽管面临挑战，科研领域对Rpgr靶点的探索并未停歇。在这样的研发背景下，可靠的实验模型对于突破靶点的药物研究瓶颈至关重要，而我们研发的Rpgr KO小鼠（产品编号：C001823），正是应此需求而生。模型旨在复现X连锁视网膜色素变性的疾病表型和遗传特征，为疾病研究和药物开发提供理想的工具。

 

产品名称	产品编号	品系全称	类型
Rpgr KO小鼠	C001823	C57BL/6JCya-Rpgrem1/Cya	Rpgr基因敲除

部分验证数据如下（详见品系说明书）。

 

以下多项验证数据的相似图片的差别主要在实验动物周龄，如考虑到排版，市场部的同事可以考虑合并只有周龄区别的同类型验证数据图片。

 

• 眼底形态 & 光学相干断层扫描（OCT）

Rpgr KO小鼠视网膜结构在大部分层次保持相对完整，仅出现轻微但不显著的变薄且进展缓慢，但外视网膜区四条高反射带（ORRB1-4）模糊不清，其中ORRB2分界逐渐增厚且6月龄后与ORRB3边界完全消失，与WT组形成明显差异。

 

a.5月龄

 

b.3月龄

 

c. 6月龄

 

d.10月龄

 

 

e.15月龄

 

 

纯合Rpgr KO小鼠和野生型（WT）小鼠在1.5月龄、3月龄、6月龄、10月龄及15月龄时的眼底形态（Fundus）与光学相干断层扫描（OCT）检测结果。

 

• 光学相干断层扫描（OCT）局部放大图像

外视网膜区四条高反射带（ORRB1-4）分别对应外界膜（OLM）、椭球体带（EZ）、交错突带（IZ）和RPE/布鲁赫膜复合体，在WT小鼠中清晰可辨，但在Rpgr KO小鼠中ORRB2与ORRB3边界模糊且6月龄时完全融合。

 

15月龄野生型（WT）小鼠和Rpgr KO小鼠眼部光学相干断层扫描（OCT）结果的局部放大图像。

 

• 视网膜电图（ERG）

在1.5月龄时，Rpgr KO小鼠的暗适应和明适应ERG a波与b波振幅与WT小鼠无显著差异；至6月龄时其暗适应a波和b波振幅开始逐渐降低，到15月龄时则较WT小鼠出现显著下降。

 

a.5月龄

 

 

b.6月龄

 

 

c. 10月龄

 

 

d.15月龄

 

Rpgr KO小鼠和野生型（WT）小鼠在1.5月龄、6月龄、10月龄及15月龄时的视网膜电图（ERG）检测结果。

 

• 视网膜免疫荧光染色结果

2月龄Rpgr KO小鼠的视网膜结构及视紫红质和PNA蛋白表达与WT小鼠无差异，但视网膜细胞标志物染色下调已提示早期退行性改变；至15月龄时，Rpgr KO小鼠视紫红质和PNA表达显著下降，仅见稀疏PNA染色，提示外节结构破坏和蛋白稳定性降低。

 

a.2月龄

 

 

b.15月龄

纯合Rpgr KO小鼠和野生型（WT）小鼠在2月龄及15月龄时的视网膜免疫荧光染色结果。

 

模型总结

综上，Rpgr KO小鼠（产品编号：C001823）精准再现了人类RPGR相关性视网膜变性的关键病理特征，为X连锁视网膜色素变性（XLRP）的发病机制研究提供了理想模型。其渐进性视网膜退行性改变（包括外视网膜高反射带异常、ERG功能进行性下降及视紫红质/PNA表达减少等）与人类疾病高度一致，使其成为研究RPGR相关视网膜变性分子机制、基因治疗策略评估及临床前疗效验证的不可替代工具。

 

参考文献

• Martinez-Fernandez de la Camara C, Cehajic-Kapetanovic J, MacLaren RE. Emerging gene therapy products for RPGR-associated X-linked retinitis pigmentosa. Expert Opin Emerg Drugs. 2022 Dec;27(4):431-443.
• Biogen Announces Topline Results from Phase 2/3 Gene Therapy Study. Biogen Inc. 2021 May 14 [cited 2025 Jul 18]. Available from: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-topline-results-phase-23-gene-therapy-study
• Fierce Biotech. J&J gene therapy fails to improve visual navigation in late-stage rare eye disease trial. Fierce Biotech. 2025 May 05 [cited 2025 Jul 18]. Available from: https://www.fiercebiotech.com/biotech/jj-gene-therapy-fails-improve-visual-navigation-late-stage-rare-eye-disease-trial
• Fierce Biotech. 4DMT tosses 2 programs, halts funds for 3 others as it zeroes in on latest-stage clinical gene therapy. Fierce Biotech. 2025 Jan 10 [cited 2025 Jul 18]. Available from: https://www.fiercebiotech.com/biotech/4dmt-tosses-2-programs-halts-funds-3-others-it-zeroes-latest-stage-clinical-gene-therapy
• Beacon Therapeutics. Beacon Therapeutics Completes Enrollment in Registrational Phase 2/3 VISTA Trial of Laru-zova for Patients with XLRP. Beacon Therapeutics AG. 2025 Jul 08 [cited 2025 Jul 18]. Available from: https://www.beacontx.com/news-and-events/beacon-therapeutics-completes-enrollment-in-registrational-phase-2-3-vista-trial-of-laru-zova-for-patients-with-xlrp/