新品上架 | 跨越种属差异：人源化小鼠加速CXCR2靶向炎症与肿瘤疗法开发
C-X-C基序趋化因子受体2（CXCR2）是一种关键的G蛋白偶联受体（GPCR），在免疫系统中发挥重要调控作用。它特异性介导中性粒细胞的招募与活化，在多种炎症性疾病中具有核心功能。此外，CXCR2在肿瘤生物学中亦发挥显著作用，参与肿瘤细胞的增殖、转移及血管生成。鉴于其在炎症与肿瘤中的双重角色，CXCR2早已成为全球新药研发的重点靶点。然而，CXCR2靶向药物的开发仍面临诸多挑战，包括其复杂的蛋白结构、多样化的信号通路，以及天然配体的高浓度与高亲和力，这些因素均增加了开发有效竞争性抑制剂的难度。尽管具有巨大潜力，但近30年来尚无相关靶向药物获批上市，CXCR2仍是药物发现与开发领域亟待突破的重要方向。
CXCR2蛋白结构及信号传导功能[1]
炎症反应的“关键导航员”
CXCR2主要在中性粒细胞上高表达，调控以中性粒细胞为主的先天免疫功能，同时也是获得性免疫的重要调节因子。CXCR2的激活是骨髓中性粒细胞动员的关键事件，而CXCR4则调控其在骨髓中的保留，二者的昼夜节律共同维持中性粒细胞通量的稳态。CXCR2响应以IL-8（CXCL8）为代表的CXC趋化因子，精准引导中性粒细胞迁移至炎症或组织损伤部位，启动免疫应答[2]。
人类和小鼠体内不同的CXCLs-CXCR2信号级联[3]
然而，CXCR2信号通路的过度激活或失调可导致中性粒细胞异常浸润，释放大量炎性介质和蛋白水解酶，加剧组织损伤，进而驱动多种慢性炎症性疾病，包括：
●炎症性肠病（IBD）：在溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者肠道黏膜中，CXCR2及其配体水平显著升高，导致中性粒细胞大量浸润，加重肠道上皮损伤和慢性炎症[4]。
●慢性阻塞性肺疾病（COPD）：CXCR2介导的中性粒细胞募集是COPD气道炎症的核心机制[5]。
●其他自身免疫性疾病：如银屑病、类风湿性关节炎等。
因此，抑制CXCR2介导的中性粒细胞趋化已成为治疗炎症性疾病的重要策略，适用于炎症性肠病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、COPD、银屑病等慢性疾病，以及新冠肺炎、葡萄膜炎、败血症等急性炎症的潜在治疗。
肿瘤微环境的“幕后推手”
CXCR2在肿瘤发生发展中亦发挥重要作用。在多种实体瘤中，肿瘤细胞及其微环境中的其他细胞可分泌大量CXCR2配体，持续激活CXCR2信号通路，从而促进癌症的恶性进展[6]：
●促进肿瘤血管生成：激活内皮细胞上的CXCR2，诱导新血管形成，为肿瘤提供养分。
●增强肿瘤细胞增殖与存活：直接激活肿瘤细胞内的生存信号通路。
●驱动肿瘤转移：引导肿瘤细胞向远端器官迁移和定植。
●塑造免疫抑制微环境：招募髓源性抑制细胞（MDSCs），帮助肿瘤逃避免疫监视。
CXCR2参与肿瘤的发生和进展[1]
研究表明，CXCR2在黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌等多种癌症中均具有重要功能[6-8]。开发CXCR2抑制剂不仅可直接抑制肿瘤，还能改善肿瘤微环境，增强CAR-T、PD-1/PD-L1抗体等免疫疗法的疗效，具有显著的临床潜力[9]。
CXCR2人源化小鼠：解决人鼠差异，加速药物研发
由于人鼠CXCR2在蛋白序列上存在显著差异，针对人源CXCR2的特异性药物（如人源化抗体）难以在普通小鼠模型中进行有效的药效与安全性评价[10-11]。例如，在早期一项利用CXCR2阻断抗体治疗关节炎和特应性皮炎的研究中，作者所开发的抗体与小鼠CXCR2蛋白缺乏交叉反应。为克服这一物种特异性障碍，研究人员开发了CXCR2人源化小鼠模型。该模型成功用于抗体的体内抗炎药效评估，提供了更接近人类病理生理状态的研究平台。更为重要的是，即使在人源化小鼠中，小鼠自身的CXCR2配体仍可激活人CXCR2，确保模型的生理相关性[10-11]。该模型在抑制受体功能和治疗炎症反应方面展现出显著效果，有力推动了CXCR2靶向药物的临床前研发进程。
CXCR2人源化小鼠（hCXCR2 KI）在人源CXCR2抗体抗炎药效评估中的应用[11]
赛业生物B6-hCXCR2小鼠：赋能CXCR2靶向药物开发
为解决上述问题，赛业生物开发了B6-hCXCR2人源化小鼠（产品编号：C001626）。该模型通过将小鼠Cxcr2基因替换为人类CXCR2基因序列，在敲除小鼠CXCR2蛋白表达的同时，在体内成功表达了人源CXCR2蛋白。
模型验证数据
1、基因表达检测（RT-qPCR）
在纯合B6-hCXCR2小鼠的多个组织中，能够稳定检测到人源CXCR2 mRNA的表达，而鼠源Cxcr2 mRNA则不再表达，证明人源基因已成功在小鼠体内转录。
野生型（WT）小鼠与B6-hCXCR2纯合小鼠各组织基因表达检测
2、蛋白表达检测（流式细胞术）
在B6-hCXCR2小鼠的外周血、骨髓和脾脏的中性粒细胞（CD11b+Ly6G+）表面，成功检测到人源CXCR2蛋白的表达，这与CXCR2主要在中性粒细胞表达的生理特性一致。
野生型（WT）小鼠与B6-hCXCR2纯合小鼠中性粒细胞中CXCR2蛋白表达检测
总结
B6-hCXCR2人源化小鼠（产品编号：C001626）通过将鼠源基因精准替换为完整人源CXCR2基因，在基因和蛋白水平均成功模拟了人源靶点的表达。该模型是研究CXCR2在炎症性肠病、COPD、各类肿瘤等疾病中病理生理功能的理想工具。它有效解决了人鼠间CXCR2差异的问题，为人源化抗体和小分子抑制剂等靶向药物的临床前药效与安全性评估提供了一个更接近人类生理状况的关键平台。此前研究显示，在多种CXCR2人源化模型中，小鼠自身的CXCR2配体对人CXCR2仍具有功能活性[10-11]。这确保了模型的生理相关性，有望显著加速相关新药研发进程。
