Cancer Research
整合多组学与药物敏感性分析揭示儿童实体瘤潜在生物标志物及治疗策略
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本研究通过整合药物敏感性谱与多组学数据，揭示了两种与药物响应相关的分子特征，为儿童实体瘤的精准治疗提供了新思路。
文献概述
本文《Integrative Multiomics and Drug Sensitivity Profiling Reveal Potential Biomarkers and Therapeutic Strategies in Pediatric Solid Tumors》，发表于《Cancer Research》杂志，回顾并总结了利用INFORM项目平台对81例儿童实体瘤样本进行药物敏感性与多组学整合分析的研究成果。研究通过功能药物筛选与基因组、转录组等多组学数据联合分析，识别出与药物响应相关的分子特征，并进一步构建因果网络解析潜在作用机制。研究最终揭示了BCL2家族抑制剂navitoclax在神经母细胞瘤中的敏感性特征，以及MEK抑制剂在携带SIX1 (Q177R)突变的肾母细胞瘤中的高敏感性，为临床转化提供了理论依据。背景知识
儿童实体瘤是儿童期最常见的肿瘤类型之一，尽管总体治愈率已提升至约80%，但部分高危肿瘤如神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、高级别胶质瘤等仍预后不良，尤其在复发或难治性病例中生存率极低。传统治疗以手术、放疗和化疗为主，近年来靶向治疗与免疫治疗逐步进入临床探索阶段，但受限于缺乏有效的预测性生物标志物，疗效仍不稳定。精准医学在儿童肿瘤中的应用面临挑战，主要由于肿瘤异质性强、驱动突变谱复杂且与成人差异显著。INFORM项目作为国际性精准肿瘤注册平台，旨在通过分子诊断指导个体化治疗。然而，仅有5%~10%的患者能从匹配靶向治疗中获益，提示现有分子分型不足以充分预测药物响应。因此，整合功能药物敏感性数据与多组学信息，有望揭示新的治疗靶点与生物标志物。本研究采用的药物敏感性谱（DSP）技术通过体外三维球体模型测试肿瘤对多种临床相关药物的反应，结合WES、RNA-seq、甲基化等多组学数据，利用MOFA+等算法进行无偏倚因子分析，系统挖掘潜在的药物响应模式。该方法突破了传统基因驱动模型的局限，能够发现非经典驱动事件下的药物敏感性关联，为儿童实体瘤的个体化治疗提供新视角。
研究方法与实验
研究纳入INFORM项目中96例儿童实体瘤和脑瘤样本，采用体外三维球体培养进行药物敏感性谱（DSP）分析，测试79种临床相关药物在五个浓度下的细胞活力，使用ATP检测法评估药效。数据经iTReX流程标准化并计算不对称药物敏感性评分（DSSasym），进一步减去非恶性对照的平均值获得选择性药物敏感性评分（sDSSasym）。同时，对样本进行全外显子测序（WES）、RNA-seq、拷贝数变异（CNV）及融合基因检测。为整合多组学与药物响应数据，研究采用多组学因子分析（MOFA+），构建包含突变、CNV、基因表达、融合基因和药物响应五个数据层的模型，识别潜在因子。筛选标准为因子在药物响应层解释≥5%方差，优先分析解释＞10%的因子。对关键因子进行权重分析，识别主导药物与分子特征。通过CARNIVAL算法构建患者特异性因果网络，整合体细胞突变、基因表达、转录因子活性与信号通路信息，推断药物与分子事件间的调控关系。关键发现使用独立TARGET队列进行验证。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为儿童实体瘤的精准治疗提供了新的生物标志物和治疗策略。SIX1 (Q177R)突变与MEK抑制剂敏感性的关联为肾母细胞瘤的靶向治疗提供了潜在分子依据，未来可开展前瞻性临床试验验证其预测价值。同时，因果网络分析揭示了SIX1与MAPK通路间的潜在交互机制，为理解肿瘤依赖性信号重编程提供了新视角。
尽管样本量有限且部分发现为探索性，但研究展示了功能精准医学在儿童肿瘤中的可行性。未来需在更大队列中验证这些多组学特征的泛化能力，并结合类器官或PDX模型进行体内功能验证。此外，将此类整合分析纳入常规临床决策流程，有望提升复发/难治性患儿的治疗选择成功率，推动儿童肿瘤个体化治疗的发展。
结语
本研究通过整合INFORM项目中的药物敏感性谱与多组学数据，系统分析了儿童实体瘤的分子特征与药物响应关系。研究识别出两种潜在的药物敏感性相关分子特征：其一是神经母细胞瘤中与navitoclax敏感性相关的基因表达模式，尽管未发现直接因果关联，但仍提示BCL2抑制剂的治疗潜力；其二是肾母细胞瘤中SIX1 (Q177R)突变与MGAM、PTPN14、STAT4、KDM2B高表达共同构成的特征，显著预测对MEK抑制剂的高敏感性，并在独立队列中得到验证。通过因果网络分析，研究进一步揭示SIX1突变可能通过AKT-MAPK信号轴增强肿瘤对MEK抑制剂的依赖性，为该表型提供了机制解释。整体而言，该研究展示了多组学整合分析在发现非经典驱动事件相关治疗靶点中的强大能力，为儿童实体瘤的精准治疗提供了新方向，尤其为缺乏明确靶点的肿瘤类型提供了功能性药物匹配策略。未来需进一步开展功能验证与临床转化研究，以推动这些发现进入临床实践。
