Journal for ImmunoTherapy of Cancer
外周血PD-L1阳性循环肿瘤细胞可预测肝细胞癌免疫治疗疗效

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该研究发现PD-L1阳性循环肿瘤细胞的数量和比例与肝细胞癌患者接受免疫联合靶向治疗后的无进展生存期和总生存期显著相关，提出了一种基于液体活检的新型预测性生物标志物。

 

文献概述

本文《PD-L1 expression on circulating tumor cells for predicting clinical outcomes in patients with hepatocellular carcinoma receiving PD-(L)1 blockade and targeted therapy》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了PD-L1阳性循环肿瘤细胞（CTCs）在晚期肝细胞癌（HCC）患者中的临床意义。研究通过检测外周血中CTCs及PD-L1+CTCs水平，分析其与接受PD-(L)1抑制剂联合靶向治疗患者疗效的关系，发现PD-L1+CTC的数量和比例是独立预后因素，且与免疫相关分子表达存在显著关联。该研究为个体化免疫治疗策略提供了潜在的非侵入性生物标志物依据。

背景知识

肝细胞癌（HCC）是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，尤其在慢性乙型肝炎病毒感染高发地区。尽管近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）联合靶向治疗已成为晚期HCC的一线标准方案，如IMbrave150和ORIENT-32研究证实阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗显著改善患者生存，但缺乏有效的预测性生物标志物仍是临床面临的重大挑战。传统的组织PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）或微卫星不稳定性（MSI）在HCC中难以稳定预测免疫治疗响应。此外，组织活检具有侵入性、难以重复，并受限于肿瘤异质性，无法动态反映疾病状态。因此，液体活检技术成为研究热点。循环肿瘤细胞（CTCs）作为从原发或转移灶脱落进入外周血的肿瘤细胞，具有非侵入性、可重复采样、实时监测等优势，已被广泛探索作为癌症预后和疗效监测的工具。PD-L1是程序性死亡配体-1，其在肿瘤细胞表面表达可与T细胞上的PD-1结合，介导免疫逃逸。理论上，PD-L1表达水平与ICIs疗效相关，但在HCC中组织PD-L1表达与疗效的一致性较差。近年来研究开始关注CTC上PD-L1的表达状态，因其可能更全面地反映全身肿瘤免疫微环境的动态变化。然而，不同研究采用的技术平台差异大，如基于EpCAM的CellSearch系统可能漏检上皮-间质转化（EMT）后的CTCs，导致检测偏差。本研究采用基于端粒酶逆转录酶（hTERT）启动子驱动的病毒转导方法（oHSV1-hTERTp-GFP），实现不依赖EpCAM的CTC富集，理论上可捕获更多异质性CTCs，提高检测灵敏度。这一技术路线的创新性为探索PD-L1+CTCs在HCC免疫治疗中的价值提供了新视角。

 

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研究方法与实验

研究纳入59例接受PD-(L)1抑制剂联合贝伐珠单抗或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的不可切除HCC患者，采集基线外周血样本。采用oHSV1-hTERTp-GFP病毒感染法富集CTCs，通过流式细胞术鉴定CD45⁻/GFP⁺细胞为CTCs，进一步检测PD-L1表达以确定PD-L1+CTCs。定义“PD-L1+CTC High”为PD-L1+CTCs占总CTCs比例达100%，“PD-L1+CTC Low”为比例<100%；“PD-L1+CTC More”为PD-L1+CTCs数量>1，“Fewer”为≤1。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）。使用Kaplan-Meier法和log-rank检验比较生存差异，Cox回归模型进行多因素分析。同时，通过多重微球免疫荧光法检测血清中59种免疫相关分子，分析其与PD-L1+CTCs的关联。

关键结论与观点

• 在59例患者中，86.4%（51/59）可检测到CTCs，其中83.7%（41/49）的患者CTCs呈PD-L1阳性
• 与“PD-L1+CTC Low”组相比，“PD-L1+CTC High”组患者的中位PFS显著缩短（7.72 vs 16.1个月，p=0.037），中位OS也显著缩短（13.89 vs 36.97个月，p=0.031）
• 分层分析显示，“PD-L1+CTC Fewer & Low”组生存获益最长（中位PFS 17.03个月，中位OS 36.97个月），而“PD-L1+CTC More & High”组预后最差（中位PFS 5.3个月，中位OS 10.77个月），组间差异具有统计学意义（p<0.05）
• 多变量Cox回归分析表明，PD-L1+CTC数量与比例组合是PFS的独立预测因子，提示其具有独立于其他临床特征的预后价值
• PB-L1+CTC水平与多种免疫相关分子显著相关，包括免疫检查点分子（CD28、TIM-3、CD80）和调节因子（BDNF、BLTA），表明其可能反映系统性抗肿瘤免疫状态
• 研究未发现CTC总数与PD-L1+CTC比例之间存在显著相关性，提示PD-L1表达状态可能独立于CTC负荷，具有独特的生物学意义

研究意义与展望

该研究首次系统评估了基于hTERT活性的CTC检测方法中PD-L1表达对HCC免疫联合靶向治疗的预测价值。结果表明，PD-L1+CTCs不仅是一种潜在的预后标志物，更可能作为预测治疗反应的动态生物标志物。特别是“PD-L1+CTC Fewer & Low”表型患者可能从当前标准治疗中获得最大临床获益，提示该指标可用于患者分层，指导个体化治疗决策。相较于组织活检，外周血检测更具可重复性和实时监测优势，适合用于疗效动态评估。此外，PD-L1+CTCs与多种免疫检查点分子的关联提示其可能参与系统性免疫调节网络，为理解免疫治疗耐药机制提供了新线索。

然而，本研究为单中心回顾性分析，样本量较小，且治疗方案存在一定异质性，限制了结果的普遍性。未来需在更大规模、多中心前瞻性队列中验证该生物标志物的稳定性与预测效能。同时，应进一步探索PD-L1+CTCs的动态变化趋势与治疗响应之间的关系，例如在治疗过程中不同时间点监测其水平，以评估其作为早期疗效预测工具的潜力。此外，单细胞多组学分析可揭示PD-L1+CTCs的分子特征及其克隆演化规律，有助于深入理解其在免疫逃逸中的作用机制。最终，基于此类液体活检标志物的干预性临床试验将验证其是否能够真正改善HCC患者的治疗选择和生存结局。

 

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结语

本研究证实，基于外周血的PD-L1阳性循环肿瘤细胞（PD-L1+CTCs）检测是一种可行且具有重要临床价值的液体活检策略。在晚期肝细胞癌患者中，PD-L1+CTC的数量和比例与接受PD-(L)1抑制剂联合靶向治疗后的无进展生存期和总生存期显著相关。特别是“PD-L1+CTC Fewer & Low”表型患者表现出最优的临床结局，提示该标志物具有潜在的分层预测能力。多变量分析进一步证明其为独立预后因子，且与多种免疫相关分子存在显著关联，反映其可能参与系统性免疫调节。尽管存在样本量小、单中心等局限性，该研究为开发非侵入性、动态监测的生物标志物提供了有力证据，有望推动肝细胞癌免疫治疗向精准化方向发展。未来需在更大队列中验证其预测效能，并探索其在治疗过程中的动态变化规律，以实现真正的个体化治疗决策支持。

 

Caifeng Gong, Shuhui You, Qi Zhang, Wen Zhang, and Wen Zhang. PD-L1 expression on circulating tumor cells for predicting clinical outcomes in patients with hepatocellular carcinoma receiving PD-(L)1 blockade and targeted therapy. Journal for Immunotherapy of Cancer.