Bioactive Materials
双重工程仿生巨噬细胞纳米囊泡协同靶向衰老细胞以缓解骨关节炎
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该研究开发了一种兼具衰老细胞清除和衰老相关分泌表型中和功能的仿生纳米平台BS@MD，通过靶向DPP4实现对衰老软骨细胞的精准杀伤，同时利用巨噬细胞膜有效中和炎症因子，显著改善骨关节炎症状。
文献概述
本文《Synergistic targeting of senolytic and senomorphic action with dual-engineered biomimetic macrophage nanovesicles for mitigating osteoarthritis》，发表于《Bioactive Materials》杂志，回顾并总结了骨关节炎中衰老软骨细胞的致病机制，并提出了一种新型仿生纳米药物递送系统BS@MD。该系统通过整合蛋白酶体抑制剂bortezomib和BCL-2家族抑制剂sabutoclax，协同抑制NF-κB和BCL-2通路，诱导衰老细胞凋亡，同时利用LPS预刺激的巨噬细胞膜作为“纳米海绵”广泛中和促炎因子，打破衰老-炎症正反馈循环。研究在创伤性和自然衰老两种骨关节炎小鼠模型中验证了其治疗效果，展示了显著的关节保护作用。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号。背景知识
骨关节炎（OA）是一种以关节软骨退变、滑膜炎症和骨赘形成为特征的慢性退行性关节疾病，是全球致残的主要原因之一。近年来，细胞衰老被确认为OA进展的核心驱动因素。衰老软骨细胞（sCDs）不仅失去维持软骨稳态的能力，还分泌大量促炎和分解代谢因子，统称为衰老相关分泌表型（SASP），包括IL-6、TNF-α和IL-1β，这些因子可诱导邻近细胞继发性衰老，加速关节退化。现有疗法如衰老细胞清除药物（senolytics）和衰老表型调节药物（senomorphics）存在靶向性差、无法中和异质性SASP成分等局限。NF-κB和BCL-2通路是调控sCDs存活和SASP分泌的两个关键信号通路。BCL-2家族蛋白抑制凋亡，而NF-κB通路驱动慢性炎症。因此，同时靶向这两个通路是理想策略，但系统性给药易导致脱靶毒性。近年来，无载体自组装纳米药物因其高载药量和“一体化”递送优势受到关注，但其胶体稳定性差、缺乏主动靶向能力限制了应用。细胞膜仿生纳米平台，特别是巨噬细胞膜包覆系统，因其具备免疫逃逸、延长循环时间和炎症趋向性等优势，成为靶向递送的理想载体。DPP4作为一种在衰老细胞表面高表达的跨膜丝氨酸蛋白酶，为靶向sCDs提供了可能的表面标志物。该研究正是基于上述背景，设计了一种靶向DPP4、兼具senolytic和senomorphic功能的仿生纳米系统，为非手术治疗OA提供了新策略。段落结尾使用
研究方法与实验
研究首先通过前交叉韧带切断（ACLT）手术和阿霉素（DOX）处理分别构建了体内和体外软骨细胞衰老模型，并验证了DPP4在衰老细胞中的高表达。随后，通过共载bortezomib（BTZ）和sabutoclax（Sab）自组装形成纳米颗粒BS，并用LPS预刺激的巨噬细胞膜包裹，再通过无铜点击化学偶联抗DPP4抗体，构建了最终的BS@MD纳米囊泡。对BS@MD的物理化学性质、药物释放行为、细胞摄取效率、靶向能力和生物分布进行了系统表征。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究开创性地将senolytic和senomorphic策略整合于单一仿生纳米平台，实现了对骨关节炎中衰老-炎症循环的协同干预。通过DPP4靶向和巨噬细胞膜伪装，BS@MD兼具高特异性和免疫调节能力，显著提升了治疗效果并降低了潜在毒性。该平台为骨关节炎的非手术治疗提供了极具前景的新方案。
此外，这种“双重工程”策略具有高度模块化特征，其核心药物、靶向配体和细胞膜来源均可替换，因此不仅适用于OA，还可拓展至其他与衰老相关的退行性疾病，如动脉粥样硬化、肺纤维化等。未来研究可进一步探索其在大型动物模型中的长期安全性和疗效，推动其向临床转化。
结语
本研究成功开发了一种名为BS@MD的双重工程仿生巨噬细胞纳米囊泡，用于协同治疗骨关节炎。该系统巧妙地结合了senolytic（清除衰老细胞）和senomorphic（抑制衰老相关分泌表型）双重功能。通过自组装bortezomib和sabutoclax，BS@MD能靶向抑制NF-κB和BCL-2通路，诱导衰老软骨细胞凋亡。同时，其表面的巨噬细胞膜可作为“纳米海绵”吸附并中和多种促炎因子，有效阻断SASP的旁分泌效应。抗DPP4抗体的修饰赋予了其对衰老细胞的精准靶向能力，显著提高了药物在病变关节的滞留和细胞摄取效率。在两种骨关节炎小鼠模型中，BS@MD均表现出优异的治疗效果，能有效减轻软骨退化、抑制炎症反应并促进关节稳态。这项工作不仅为骨关节炎的治疗提供了高效、靶向的纳米药物策略，也为其他衰老相关疾病的治疗开辟了新思路。
