Molecular Cancer
癌症相关成纤维细胞在肿瘤微环境中的异质性、互作机制及治疗意义

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该综述系统阐述了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤微环境中的起源、异质性、空间分布及其与肿瘤细胞、免疫细胞和基质的复杂互作，全面总结了靶向CAFs的最新治疗策略，为肿瘤靶向治疗提供了重要理论依据。

 

文献概述

本文《癌症相关成纤维细胞在肿瘤微环境中的异质性、互作机制及治疗意义》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤微环境（TME）中的多方面作用，包括其细胞来源、激活机制、表型与功能异质性、空间定位特征，以及与肿瘤细胞、免疫系统和基质的动态互作。文章进一步系统梳理了靶向CAFs的多种治疗策略，涵盖直接清除、信号通路抑制和表型重编程，并介绍了多项处于临床试验阶段的干预手段。该工作为深入理解CAFs在肿瘤进展和治疗抵抗中的作用提供了系统性框架，推动了CAFs靶向治疗的转化研究。

背景知识

肿瘤微环境（TME）是肿瘤发生、进展和治疗抵抗的核心调控系统，其中癌症相关成纤维细胞（CAFs）是数量最多、功能最多样化的基质细胞群体。CAFs并非单一细胞类型，而是由多种来源细胞转化而来，包括局部静息成纤维细胞、间充质干细胞、上皮/内皮细胞通过EMT/EndMT转分化，以及骨髓来源的单核细胞等。这些细胞在TGF-β、PDGF、IL-1等信号刺激下被“激活”，获得促癌表型。近年来，单细胞测序和空间转录组技术揭示了CAFs存在显著的表型异质性，主要分为myCAFs（肌成纤维细胞样，高表达αSMA，促进ECM重塑）、iCAFs（炎症型，分泌大量细胞因子）和apCAFs（抗原呈递型，表达MHC-II）。此外，CAFs在空间上也形成不同生态位，如免疫排斥屏障、TLS相关区域等，直接影响免疫治疗响应。CAFs通过分泌可溶性因子、外泌体、代谢重编程和ECM重塑等多种机制，促进肿瘤增殖、侵袭、血管生成、免疫逃逸和耐药。因此，靶向CAFs成为克服治疗抵抗的重要方向。然而，由于CAFs功能的双面性——既可促癌也可抑癌，且缺乏绝对特异性标志物，靶向策略面临选择性与安全性的挑战。如何精准识别促癌CAF亚群、调控其功能而非完全清除，成为当前研究热点。该综述系统整合了最新研究成果，为CAFs的精准靶向提供了理论支持和策略指导。

 

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研究方法与实验

本研究为系统性综述，未开展原始实验。作者通过整合近年来发表的高质量研究，利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组、质谱流式细胞术、成像质谱流式、类器官模型、3D生物打印和微流控芯片等前沿技术，系统分析了CAFs的起源、激活机制、表型与空间异质性。研究总结了CAFs与肿瘤细胞、免疫细胞、其他基质细胞及细胞外基质之间的双向信号通路，包括TGF-β、PDGF、IL-6/STAT3、CXCL12/CXCR4等。同时，作者梳理了靶向CAFs的治疗策略，包括CAR-T细胞、抗体–药物偶联物、免疫细胞因子、疫苗及信号通路抑制剂，并结合临床试验数据评估其潜力。

关键结论与观点

• CAFs具有多源性，可来源于局部成纤维细胞、星状细胞、上皮/内皮细胞转分化及骨髓来源细胞，其异质性为靶向治疗带来挑战
• CAFs的激活受TGF-β、PDGF、IL-1等多种信号调控，且存在自分泌反馈环（如IL-6/STAT3），维持其持续活化状态
• CAFs可分为myCAFs、iCAFs和apCAFs三大表型亚群，分别主导ECM重塑、炎症反应和抗原呈递功能
• 空间异质性揭示CAFs存在四种生态位：屏障/肿瘤周围、基质/ECM、富含髓系细胞和TLS相关亚型，其定位决定功能和预后
• CAFs通过分泌因子、外泌体、代谢耦合和ECM重塑，促进肿瘤增殖、侵袭、干性维持、血管生成和免疫逃逸
• CAFs介导治疗耐药，包括通过分泌IL-6、CXCL12、外泌体miRNA等机制抑制药物敏感性
• 靶向CAFs的策略包括直接清除（如FAP-CAR-T、ADC）、信号通路抑制（如TGF-β、CXCR4抑制剂）和表型重编程
• 临床试验显示FAP-IL2v等免疫细胞因子具有安全性和初步疗效，但单一代偿清除策略可能因功能冗余而受限
• 未来需发展更精准的CAF亚群靶向策略，结合空间信息和功能状态，实现“重教育”而非简单清除

研究意义与展望

该综述系统整合了CAFs研究的最新进展，强调了其在肿瘤微环境中的中心协调作用。通过阐明CAFs的异质性与空间组织规律，为开发更精准的靶向治疗提供了理论基础。特别是，识别促癌CAF亚群的特异性标志物和功能通路，有助于设计选择性干预手段，避免损伤具有抑癌功能的CAF群体。

未来研究应进一步解析CAF亚群的动态转换机制及其与免疫治疗响应的关联。结合单细胞多组学与空间技术，构建肿瘤类型特异的CAF调控网络，将推动个体化靶向策略的发展。此外，探索CAF重编程策略，将其转化为抗肿瘤表型，可能成为克服耐药的新方向。该工作为从TME角度优化癌症治疗提供了重要参考。

 

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结语

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中的关键调控者，其复杂的起源、高度异质的表型和功能，以及在空间上的精确分布，共同塑造了促癌或抑癌的微环境状态。该综述全面总结了CAFs在肿瘤进展、免疫逃逸和治疗抵抗中的多维作用机制，揭示了其通过可溶性因子、外泌体、代谢重编程和ECM重塑等方式与肿瘤细胞、免疫细胞和基质成分进行动态互作。尽管靶向CAFs的策略如CAR-T、ADC和信号通路抑制剂已进入临床，但其功能双面性和亚群复杂性仍构成治疗挑战。未来应聚焦于识别特异性促癌CAF亚群，开发空间分辨的靶向手段，并探索功能重编程策略。该研究为深入理解肿瘤微环境的复杂性提供了系统性视角，为开发更有效的联合治疗方案奠定了理论基础，推动CAFs靶向治疗向精准化和个体化方向发展。

 

Ziyue Huang, Jie Chen, Tianyu Zhu, Shiqiong Xu, and Renbing Jia. Cancer-associated fibroblasts in the tumor microenvironment: heterogeneity, crosstalk mechanisms, and therapeutic implications. Molecular Cancer.