Molecular Cancer
KRAS激活通过MAPK-SMAD2/3-WNT7B轴实现胃癌类器官的Wnt非依赖性
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该研究首次揭示了胃癌上皮细胞通过KRAS-MAPK-SMAD2/3-WNT7B信号轴实现Wnt自分泌，从而摆脱外源性Wnt依赖的分子机制。这一发现为靶向该信号通路提供新的治疗策略，并提示Wnt分泌抑制剂可能成为胃癌治疗的有效药物。
文献概述
本文《Epithelial WNT secretion drives niche escape of developing gastric cancer》发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了胃癌上皮细胞如何通过KRAS突变激活MAPK通路，进而调控SMAD2/3增强WNT7B表达，使类器官摆脱外源Wnt依赖，实现肿瘤微环境逃逸。研究进一步通过单细胞多组学测序和体外功能验证，揭示了胃癌进展中上皮细胞自主Wnt分泌的机制，为靶向Wnt分泌的治疗策略提供了理论依据。背景知识
Wnt信号通路在胃肠道上皮稳态和肿瘤发生中起核心作用。正常胃上皮中，间充质细胞通过分泌WNT2B维持上皮稳态，而胃干细胞主要依赖于RSPO-Wnt信号维持其自我更新能力。在胃癌中，RNF43/ZNRF3（RZ）或CDH1/TP53（CP）突变已被证实可导致RSPO非依赖性生长，但Wnt信号的持续激活仍依赖于外源Wnt配体。本研究提出KRAS突变可使上皮细胞自主分泌WNT7B，从而实现Wnt自给自足，赋予胃癌类器官完全的Wnt非依赖性。该机制与结直肠癌中常见的APC突变不同，揭示了胃癌中Wnt信号的特异性调控方式，并为靶向Wnt分泌的治疗策略提供了支持。
研究方法与实验
研究团队通过构建不同基因型的小鼠模型（Ax10-RZ、Ax10-RZK、Ax10-CP、Ax10-CPK），结合胃癌类器官培养系统，评估生长因子缺失条件下的类器官生长能力。通过Porcupine抑制剂C59处理实验，验证KRAS突变类器官的Wnt自分泌能力。进一步利用单细胞多组学测序（snRNA-seq + snATAC-seq）分析Wnt7b表达的染色质可及性变化，并通过转录因子结合位点富集分析（MEA）识别SMAD2/3和AP-1复合物为关键调控因子。通过TGFβRI抑制剂A83-01、MEK抑制剂PD0325901等处理，验证MAPK-SMAD2/3-WNT7B信号轴在胃癌类器官中的功能。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究揭示了KRAS突变在胃癌中通过MAPK-SMAD2/3-Wnt7b通路激活Wnt自分泌，使肿瘤细胞摆脱外源信号依赖，从而实现微环境逃逸。这一机制为靶向Wnt分泌或SMAD2/3磷酸化的小分子药物开发提供了理论依据。未来可进一步评估该通路在其他KRAS高表达肿瘤中的保守性，并探索Wnt分泌抑制剂在胃癌治疗中的临床转化潜力。
结语
本研究首次系统解析了胃癌类器官中KRAS突变如何驱动Wnt7b表达并实现Wnt自给自足的分子机制。通过小鼠模型与人类类器官的多组学分析，证实KRAS-MAPK通路通过SMAD2/3增强Wnt7b启动子区染色质可及性，促进其转录并实现上皮细胞自主Wnt分泌。这一机制不同于结直肠癌中常见的APC失活突变，为胃癌中Wnt信号异常提供了新的分子解释，并提示靶向Wnt分泌或MAPK/SMAD通路可能成为治疗KRAS突变胃癌的有效策略。研究进一步提示，HER2扩增也可通过类似机制激活Wnt7b，且Myc扩增可能作为Wnt抑制剂耐药的潜在机制。这些发现不仅拓展了我们对胃癌信号网络的理解，也为个性化治疗提供了新的生物标志物和靶点。
