Nature Genetics
popEVE模型实现全蛋白质组疾病变体预测

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本文提出popEVE模型，结合进化与人群数据，实现全蛋白质组范围的错义变体致病性预测，显著提升无家系信息的单倍型个体诊断效率。

 

文献概述

本文《Proteome-wide model for human disease genetics》，发表于《Nature Genetics》杂志，回顾并总结了一种新型深度生成模型popEVE在人类疾病遗传学中的应用。该模型结合进化序列与人群数据，实现全蛋白质组范围的变体致病性评分，有效提升对严重发育障碍患者中错义变体的识别能力，特别是在无父母基因组信息的情况下仍能高效识别潜在致病变异。段落结尾

背景知识

错义变体在临床遗传学中长期存在解释困难，因其影响微小且依赖序列背景。现有模型在已知致病基因中表现良好，但难以在全蛋白质组范围内进行统一评分，导致泛化能力受限。严重发育障碍（SDD）患者常携带新生错义突变（DNMs），但仅通过人群频率信息或家系数据进行诊断的效率较低。本文研究旨在填补这一空白，开发一种适用于无家系数据的变体解释框架。研究指出，仅依赖大规模人群数据的模型存在祖先偏差，而popEVE通过仅使用变体是否在进化保守位点出现的二元信息，避免了此类偏差。段落结尾

 

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研究方法与实验

popEVE整合进化序列数据与人类群体变异统计，通过隐高斯过程对齐进化评分与人群错义约束评分。模型使用EVE和ESM-1v等深度进化模型预测变体对蛋白质功能的影响，并利用UKBB和GnomAD数据进行人群校准。研究在31,058个SDD患者和5,764个家系中测试模型性能，比较其与AlphaMissense、BayesDel和REVEL等模型在分离致病变体中的表现。

关键结论与观点

• popEVE在无家系信息的情况下，可高效识别SDD患者中的致病变异，诊断准确率高达95%以上
• 模型识别出442个与疾病相关的基因，其中123个为新候选基因，功能上与已知基因相似
• 新候选基因中的变体多位于关键结构域或相互作用位点，如ETF1、EIF4A2、RBBP4和KCNN2等
• 模型在不同祖先群体中保持一致的评分分布，减少群体结构偏差
• 在UKBB中，96%个体无严重致病变异，而仅0.2%携带中度或以上致病变异，支持模型特异性
• popEVE在未注释基因中识别出50个新基因，功能富集在神经发育、染色质调控和离子通道复合物中

研究意义与展望

该研究提供了一种无需家系数据的通用变体解释框架，尤其适用于单例患者。未来研究可进一步整合无义变体和剪接变体的影响，提升全基因组模型的诊断能力。模型的模块化设计使其可与新进化的深度学习方法兼容，从而持续优化预测精度。

 

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结语

popEVE模型为严重发育障碍相关错义变体的解释提供了一种新的、泛化能力强的工具。通过结合进化与人群数据，该模型在无父母基因组信息的情况下仍能有效识别致病变异，显著提升单例病例的诊断率。研究不仅揭示了123个新候选基因，还表明这些基因在功能与结构上与已知致病基因高度相似。popEVE的提出为临床基因组学提供了更精准、更广泛适用的评分体系，尤其在罕见病和单例研究中具有重要意义。

 

Rose Orenbuch, Courtney A Shearer, Aaron W Kollasch, Jonathan Frazer, and Debora S Marks. Proteome-wide model for human disease genetics. Nature Genetics.